Direkter Vergleich zweier fäkaler Biomarker zum Screening von Kindern auf IBD (CACATU)

DESIGN:

Eine prospektive Studie zur diagnostischen Genauigkeit in mehreren Ambulanzen für allgemeine Pädiatrie und mehreren Krankenhäusern der Tertiärversorgung in den Niederlanden und Belgien.

STUDIENBEVÖLKERUNG:

Teilnahmeberechtigt sind konsekutive Kinder und Jugendliche zwischen 6 und 18 Jahren, die ihren Kinderarzt konsultieren und Magen-Darm-Symptome haben, die auf eine entzündliche Darmerkrankung (CED) hinweisen.

INTERVENTION:

Die Patienten werden gemäß einer Calprotectin-basierten Überweisungsstrategie behandelt. Bei Patienten mit einem erhöhten Calprotectin-Spiegel ohne Kolonpathogene besteht ein hohes Risiko für eine entzündliche Darmerkrankung (CED) und eine Überweisung zur Endoskopie (dem bevorzugten Referenzstandard) ist erforderlich. Patienten mit bestätigter Magen-Darm-Infektion wird empfohlen, ihren Stuhlgang erneut testen zu lassen. Bei Patienten mit normalen Calprotectin-Spiegeln wird davon ausgegangen, dass die Wahrscheinlichkeit einer IBD gering ist und daher nur eine geringe Veränderung vorliegt, die einer Endoskopie unterzogen werden muss. Bei diesen Patienten mit geringer IBD-Wahrscheinlichkeit kann ein alternativer Referenzstandard durchgeführt werden, nämlich eine klinische Nachbeobachtung über einen Zeitraum von 6 Monaten. Die Entscheidung für eine Endoskopie oder eine klinische Nachsorge liegt im Ermessen des Arztes und basiert auf der Kombination aller Symptome, der körperlichen Untersuchung, der Blutergebnisse, der Stuhlmarker und der Erreger im Dickdarm.

Neben Calprotectin wird auch S100A12 in allen Stuhlproben gemessen. Wir werden eine Post-hoc-Szenarioanalyse durchführen, um die Testeigenschaften beider Stuhlmarker zu vergleichen.

ZIELPARAMETER:

Das primäre Ergebnismaß ist der Unterschied in der Spezifität zwischen FC und S100A12 bei der Gesamtzahl der Nicht-IBD-Patienten.

Aus zwei Gründen haben wir unser zuvor formuliertes Ergebnismaß, nämlich den Anteil der Patienten mit nicht entzündlichen Erkrankungen an der Gesamtzahl der Patienten, die einer Endoskopie unterzogen wurden, angepasst.

1. In einer Zwischenanalyse im August 2016 war der Anteil der Patienten, die einer Endoskopie unterzogen wurden, erwartungsgemäß geringer (34 % statt 46 %). Um die erforderliche Anzahl an Patienten mit dem Referenzstandard (Endoskopie) zu erreichen, mussten wir die Studie um mehrere Monate verlängern.
2. Ausgelöst durch einen kürzlich im BMJ veröffentlichten Artikel von Naaktgeboren et al. wurde uns klar, dass unser ursprünglicher Entwurf zu verzerrten Ergebnissen führen würde.

Sekundäre Endpunkte sind der Unterschied in der Sensitivität zwischen der Gesamtzahl der Patienten mit IBD und die diagnostischen Genauigkeitsmerkmale (Sensitivität, Spezifität, positiver Vorhersagewert, negativer Vorhersagewert, Fläche unter der Kurve, bester Grenzwert) für beide Marker einzeln. Alle diagnostischen Genauigkeitsmerkmale werden berechnet mit 1) einem vorab festgelegten Grenzwert basierend auf der Literatur, 2) dem besten Grenzwert, der mit den Daten aus dieser Studie berechnet wird.

LEISTUNGS-/DATENANALYSE:

Zu Beginn unserer Studie haben wir eine Berechnung der Stichprobengröße definiert, die auf dem zuvor beschriebenen Ergebnismaß basiert und nur Patienten mit Endoskopie einschließt. Basierend auf einer früheren Kohortenstudie gingen wir davon aus, dass 46 % der rekrutierten Patienten einer Endoskopie unterzogen würden. Mithilfe einer Stichprobengrößenberechnung auf der Grundlage unabhängiger Stichproben, die mit einem exakten Fisher-Test berechnet wurden, haben wir berechnet, dass die Studie bei 154 Patienten, die einer Endoskopie unterzogen wurden, eine Aussagekraft von 80 % hätte, um eine relative Reduzierung des primären Ergebnisses um 50 % bei 22 % falsch-positiven Ergebnissen mit FC festzustellen bis zu 11 % falsch positive Ergebnisse mit S100A12, bei einem einseitigen Alpha-Wert von 0,05. Die Gesamtzahl der für diese diagnostische Genauigkeitsstudie zu rekrutierenden Patienten wurde daher auf 335 geschätzt.

Im Windschatten der Anpassung des primären Ergebnismaßes haben wir unsere Stichprobengröße angepasst. Wir verwenden nun den McNemar-Test für gepaarte Stichproben, um den Anteil übereinstimmender und nicht übereinstimmender Ergebnisse zwischen FC und S100A12 bei allen Patienten mit oder ohne Erkrankung zu vergleichen.

Zur Berechnung der neuen Stichprobengröße verwendeten wir eine FC-Spezifität von 0,70, basierend auf einer aktuellen Metaanalyse individueller Patientendaten von Degraeuwe, und gingen davon aus, dass S100A12 zu einer relativen Verbesserung von 50 % führen würde. Bei einer Stichprobengröße von 130 Probanden wird eine Trennschärfe von 80 % erreicht, um einen Unterschied von 0,15 zwischen den beiden diagnostischen Tests festzustellen, deren Spezifität 0,70 und 0,85 beträgt. Dieses Verfahren verwendet einen zweiseitigen McNemar-Test mit einem Signifikanzniveau von 0,05. Die Prävalenz von Nicht-IBD in der Bevölkerung beträgt 0,64. Der Anteil diskordanter Paare beträgt 0,23.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN:

Die medizinische Ethikkommission des Universitätsklinikums in Groningen hat eine Befreiung von der WMO-Zulassung gewährt, da es sich um die Erhebung von Daten handelt, die im Rahmen der routinemäßigen medizinischen Versorgung anfallen. Nach der Messung des Calprotectin-Spiegels und der Untersuchung auf mikrobielle Darmpathogene wird das Restmaterial zur Messung des Calgranulin-C-Spiegels verwendet. Mit Zustimmung der Patienten und ihrer Eltern werden Restfäkalien für einen Zeitraum von maximal 15 Jahren für zukünftige diagnostische Untersuchungen aufbewahrt.

ZEITPLAN:

Die Gesamtlaufzeit beträgt 30 Monate, davon 6 Monate für die Nachbereitung und 2 Monate für die Analyse und Berichterstattung.