Comparação frente a frente de dois biomarcadores fecais para triagem de crianças para DII (CACATU)
Teste de calprotectina ou calgranulina C antes de se submeter à endoscopia: um estudo prospectivo de precisão diagnóstica comparando dois biomarcadores fecais para DII pediátrica
FUNDAMENTAÇÃO:
Uma proporção substancial de crianças e adolescentes com suspeita de doença inflamatória intestinal (DII) encaminhada para endoscopia não apresenta a doença. Os pesquisadores elaboraram uma regra de decisão clínica que incluía um teste de fezes de calprotectina para discernir quais pacientes requerem mais investigações. A precisão desta estratégia diagnóstica é de 88,5% com baixo risco de perder casos de DII. Embora o número de endoscopias negativas tenha diminuído após a introdução dessa estratégia, ainda 22% das crianças e adolescentes encaminhados foram submetidos a um teste invasivo desnecessário. S100A12 (calgranulina C) é uma proteína citoplasmática secretada exclusivamente por neutrófilos ativados e esse marcador de fezes pode ser mais específico para DII do que a calprotectina.
OBJETIVO:
Para determinar se a especificidade de S100A12 é superior à especificidade de calprotectina sem sacrificar a sensibilidade
HIPÓTESE:
A inclusão do teste de fezes de calgranulina C melhorará a especificidade da estratégia de triagem.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
PROJETO:
Um estudo prospectivo de precisão diagnóstica em vários ambulatórios de pediatria geral e vários hospitais terciários na Holanda e na Bélgica.
POPULAÇÃO DO ESTUDO:
Elegíveis para inclusão são crianças e adolescentes consecutivos entre 6 e 18 anos que consultam seu pediatra e apresentam sintomas gastrointestinais sugestivos de DII.
INTERVENÇÃO:
Os pacientes serão tratados de acordo com uma estratégia de encaminhamento baseada em calprotectina. Aqueles com um nível elevado de calprotectina sem patógenos do cólon são considerados como tendo uma alta probabilidade de DII e podem requerer encaminhamento para endoscopia (o padrão de referência preferencial). Pacientes com infecção gastrointestinal confirmada são aconselhados a fazer um novo exame de fezes. Pacientes com níveis normais de calprotectina são considerados de baixa probabilidade de DII e, portanto, terão baixa alteração para serem submetidos à endoscopia. Nesses pacientes com baixa probabilidade de DII, um padrão de referência alternativo pode ser realizado, sendo o acompanhamento clínico por 6 meses. A decisão de endoscopia ou acompanhamento clínico fica a critério do médico, com base na combinação de todos os sintomas, exame físico, resultados de sangue, marcadores fecais e patógenos do cólon.
Ao lado da calprotectina, também será medido o S100A12 em todas as amostras de fezes. Faremos uma análise de cenário post hoc para comparar as características de teste de ambos os marcadores fecais.
MEDIDAS DE RESULTADO:
A medida de resultado primário é a diferença na especificidade entre FC e S100A12 entre o número total de pacientes sem DII.
Ajustamos nossa medida de resultado previamente formulada, sendo a proporção de pacientes com condições não inflamatórias entre o número total de pacientes submetidos à endoscopia, por dois motivos.
- Durante uma análise interina em agosto de 2016, a proporção de pacientes submetidos à endoscopia foi menor do que o esperado (34% em vez de 46%). Para atingir a quantidade necessária de pacientes com o padrão de referência (endoscopia) foi necessário estender o estudo por vários meses.
- Acionados por um artigo publicado recentemente por Naaktgeboren et al no BMJ, percebemos que nosso projeto inicial levaria a resultados tendenciosos.
Os endpoints secundários são a diferença de sensibilidade entre o número total de pacientes com DII e as características de precisão diagnóstica (sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, área sob a curva, melhor ponto de corte) para ambos os marcadores individualmente. Todas as características de precisão diagnóstica serão calculadas com 1) um valor de corte pré-especificado com base na literatura, 2) o melhor ponto de corte calculado com os dados deste estudo.
ANÁLISE DE PODER/DADOS:
No início de nosso estudo, definimos um cálculo de tamanho de amostra, com base na medida de resultado descrita anteriormente, incluindo apenas pacientes com endoscopia. Com base em um estudo de coorte anterior, esperávamos que 46% dos pacientes recrutados fossem submetidos à endoscopia. Usando um cálculo de tamanho de amostra baseado em amostras independentes calculadas com um teste exato de Fisher, calculamos que com 154 pacientes submetidos à endoscopia o estudo teria 80% de poder para detectar uma redução relativa de 50% do resultado primário de 22% de falsos positivos com FC para 11% de falsos positivos com S100A12, em um nível alfa unilateral de 0,05. O número total de pacientes a serem recrutados para este estudo de precisão diagnóstica foi, portanto, calculado em 335.
No fluxo de ajuste da medida de resultado primário, ajustamos o tamanho de nossa amostra. Agora usamos o teste de McNemar para amostras pareadas para comparar a proporção de resultados concordantes e discordantes entre CF e S100A12 em todos os pacientes com a doença ou sem a doença.
Para calcular o novo tamanho da amostra, usamos uma especificidade de FC de 0,70, com base na meta-análise recente de dados de pacientes individuais de Degraeuwe e esperávamos que S100A12 levasse a uma melhora relativa de 50%. Uma amostra de 130 indivíduos atinge 80% de poder para detectar uma diferença de 0,15 entre os dois testes diagnósticos cujas especificidades são 0,70 e 0,85. Este procedimento utiliza um teste de McNemar bilateral com nível de significância de 0,05. A prevalência de não DII na população é de 0,64. A proporção de pares discordantes é de 0,23.
CONSIDERAÇÕES ÉTICAS:
O Comitê de Ética Médica do University Medical Center em Groningen concedeu isenção da aprovação da OMM, pois envolve a coleta de dados gerados por cuidados médicos de rotina. Após a medição dos níveis de calprotectina e testes para patógenos intestinais microbianos, o material residual será usado para a medição dos níveis de calgranulina C. Quando os pacientes e seus pais autorizarem, as fezes residuais serão armazenadas por um período máximo de 15 anos para futuras pesquisas diagnósticas.
HORÁRIO:
O tempo total de execução é de 30 meses, incluindo 6 meses para concluir o acompanhamento e 2 meses para análise e relatórios.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Antwerpen, Bélgica
- Sint Vincentiusziekenhuis
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Antwerpen, Bélgica
- University Hospital Antwerpen
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Gent, Bélgica
- University Hospital Gent
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Almelo, Holanda, 7609 PP
- ZGT Almelo
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Assen, Holanda, 9401 RK
- Wilhelmina ziekenhuis
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Deventer, Holanda, 7416 SE
- Deventer Ziekenhuis
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Drachten, Holanda, 9292 NN
- Ziekenhuis Nij Smellinghe
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Emmen, Holanda, 7824 AA
- Scheper Ziekenhuis
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Enschede, Holanda, 7513 ER
- Medisch Spectrum Twente
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Goes, Holanda
- Admiraal de Ruyter Ziekenhuis
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Groningen, Holanda, 9700 RB
- University Medical Center Groningen
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Groningen, Holanda, 9728 NT
- Martini Ziekenhuis
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Heerenveen, Holanda, 8441 PW
- Tjongerschans
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Hoogeveen, Holanda, 7909 AA
- Bethesda Hospital
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Leeuwarden, Holanda, 8934 AD
- Medisch Centrum Leeuwarden (MCL)
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Roosendaal, Holanda
- Bravis Ziekenhuis
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Stadskanaal, Holanda, 9501 HE
- Refaja ziekenhuis
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Winschoten, Holanda, 9671 CX
- Ommelander Ziekenhuis Groep
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Zwolle, Holanda, 8025 AB
- Isala Kliniek
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Os pacientes elegíveis são aqueles com idade entre 6 e 18 anos com pelo menos um dos seguintes critérios:
- Diarréia persistente (pelo menos 4 semanas)
- Dor abdominal recorrente com diarreia (pelo menos 2 episódios em 6 meses)
- Perda de sangue retal
- doença perianal
OU pelo menos dois dos seguintes critérios:
- Perda de peso involuntária
- Familiar de primeiro grau com DII
- Anemia (HB < -2 DP para idade e sexo)
- Marcador aumentado de inflamação (ESR >20 mm/hora ou PCR >10 mg/L)
- Sintomas extraintestinais (eritema nodoso, artrite, uveíte, tromboembolismo, úlcera aftosa)
Não definimos nenhum critério de exclusão.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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A diferença na especificidade entre FC e S100A12 entre o número total de pacientes sem DII.
Prazo: 6 meses
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A diferença na sensibilidade entre FC e S100A12 entre o número total de pacientes com DII.
Prazo: 6 meses
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6 meses
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Características de precisão do teste de diagnóstico para FC e S100A12
Prazo: 6 meses
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Calcule a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo, área sob a curva ROC, melhor ponto de corte.
A sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo serão apresentados com 1) um valor de corte pré-especificado com base na literatura e 2) com os melhores pontos de corte deste estudo
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6 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Análise de cenário com acurácia do teste para combinação de FC e S100A12 na (sub)seleção de pacientes.
Prazo: 6 meses
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Análise de cenário com apresentação do número de verdadeiros e falsos positivos e verdadeiros e falsos negativos para 1) apenas triagem FC, 2) apenas triagem S100A12, 3) combinação de triagem FC e S100A12, 4) combinação de FC e S100A12 em sub -seleção de pacientes com resultado indeterminado.
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Van de Vijver E, Heida A, Ioannou S, Van Biervliet S, Hummel T, Yuksel Z, Gonera-de Jong G, Schulenberg R, Muller Kobold A, Verkade HJ, van Rheenen PF; CACATU CONSORTIUM. Test Strategies to Predict Inflammatory Bowel Disease Among Children With Nonbloody Diarrhea. Pediatrics. 2020 Aug;146(2):e20192235. doi: 10.1542/peds.2019-2235. Epub 2020 Jul 21.
- Heida A, Van de Vijver E, van Ravenzwaaij D, Van Biervliet S, Hummel TZ, Yuksel Z, Gonera-de Jong G, Schulenberg R, Muller Kobold A, van Rheenen PF; CACATU consortium. Predicting inflammatory bowel disease in children with abdominal pain and diarrhoea: calgranulin-C versus calprotectin stool tests. Arch Dis Child. 2018 Jun;103(6):565-571. doi: 10.1136/archdischild-2017-314081. Epub 2018 Mar 7.
- Heida A, Van de Vijver E, Muller Kobold A, van Rheenen P. Selecting children with suspected inflammatory bowel disease for endoscopy with the calgranulin C or calprotectin stool test: protocol of the CACATU study. BMJ Open. 2017 May 29;7(5):e015636. doi: 10.1136/bmjopen-2016-015636.
- Heida A, Dijkstra A, Dantuma SK, van Rheenen PF. A Cross-Sectional Study on the Perceptions and Practices of Teenagers With Inflammatory Bowel Disease About Repeated Stool Sampling. J Adolesc Health. 2016 Oct;59(4):479-81. doi: 10.1016/j.jadohealth.2016.06.009. Epub 2016 Aug 6.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Dor
- Manifestações Neurológicas
- Sinais e Sintomas Digestivos
- Doenças Gastrointestinais
- Gastroenterite
- Doenças Colônicas Funcionais
- Doenças do cólon
- Doenças Intestinais
- Síndrome do intestino irritável
- Doenças Inflamatórias Intestinais
- Diarréia
- Dor abdominal
- Doença de Crohn
Outros números de identificação do estudo
- UMCG-2013N636
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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