Comparación directa de dos biomarcadores fecales para detectar EII en niños (CACATU)

DISEÑO:

Un estudio prospectivo de precisión diagnóstica en varias clínicas ambulatorias de pediatría general y varios hospitales de atención terciaria en los Países Bajos y Bélgica.

POBLACIÓN DE ESTUDIO:

Son elegibles para inclusión niños y adolescentes consecutivos entre 6 y 18 años que consulten a su pediatra y presenten síntomas gastrointestinales sugestivos de EII.

INTERVENCIÓN:

Los pacientes serán tratados de acuerdo con una estrategia de derivación basada en calprotectina. Se considera que aquellos con un nivel elevado de calprotectina sin patógenos de colon tienen una alta probabilidad de EII y pueden requerir una derivación para endoscopia (el estándar de referencia preferido). Se aconseja a los pacientes con infección gastrointestinal confirmada que se vuelvan a analizar las heces. Se considera que los pacientes con niveles normales de calprotectina tienen una probabilidad baja de EII y, por lo tanto, tendrán un cambio bajo para someterse a una endoscopia. En estos pacientes con baja probabilidad de EII se puede realizar un estándar de referencia alternativo, siendo el seguimiento clínico durante 6 meses. La decisión de realizar una endoscopia o un seguimiento clínico depende del criterio del médico, en función de la combinación de todos los síntomas, el examen físico, los resultados de sangre, los marcadores fecales y los patógenos del colon.

Junto a la calprotectina, también se medirá S100A12 en todas las muestras de heces. Realizaremos un análisis de escenario post hoc para comparar las características de prueba de ambos marcadores fecales.

MEDIDAS DE RESULTADO:

La medida de resultado primaria es la diferencia en la especificidad entre FC y S100A12 entre el número total de pacientes sin EII.

Ajustamos nuestra medida de resultado previamente formulada, siendo la proporción de pacientes con condiciones no inflamatorias entre el número total de pacientes sometidos a endoscopia, por dos razones.

1. Durante un análisis intermedio en agosto de 2016, la proporción de pacientes sometidos a endoscopia fue más baja de lo esperado (34 % en lugar de 46 %). Para llegar a la cantidad requerida de pacientes con el estándar de referencia (endoscopia) necesitábamos extender el estudio por varios meses.
2. Impulsados ​​por un artículo publicado recientemente por Naaktgeboren et al en el BMJ, nos dimos cuenta de que nuestro diseño inicial conduciría a resultados sesgados.

Los criterios de valoración secundarios son la diferencia de sensibilidad entre el número total de pacientes con EII y las características de precisión diagnóstica (sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo, área bajo la curva, mejor punto de corte) para ambos marcadores individualmente. Todas las características de precisión diagnóstica se calcularán con 1) un valor de corte preespecificado basado en la literatura, 2) el mejor punto de corte calculado con los datos de este ensayo.

ANÁLISIS DE POTENCIA/DATOS:

Al comienzo de nuestro ensayo, definimos un cálculo del tamaño de la muestra, basado en la medida de resultado descrita anteriormente, que incluye solo pacientes con endoscopia. Según un estudio de cohorte anterior, esperábamos que el 46 % de los pacientes reclutados se sometieran a una endoscopia. Usando un cálculo del tamaño de la muestra basado en muestras independientes calculadas con la prueba exacta de Fisher, calculamos que con 154 pacientes sometidos a endoscopia, el estudio tendría un poder del 80 % para detectar una reducción relativa del 50 % del resultado primario del 22 % de falsos positivos con FC al 11 % de falsos positivos con S100A12, a un nivel alfa unilateral de 0,05. Por lo tanto, el número total de pacientes que se reclutarán para este estudio de precisión diagnóstica se calculó en 335.

En la estela del ajuste de la medida de resultado primaria, ajustamos el tamaño de nuestra muestra. Ahora usamos la prueba de McNemar para muestras pareadas para comparar la proporción de resultados concordantes y discordantes entre FC y S100A12 en todos los pacientes con la enfermedad o sin ella.

Para calcular el nuevo tamaño de la muestra, utilizamos una especificidad de FC de 0,70, según un metanálisis reciente de datos de pacientes individuales de Degraeuwe, y esperábamos que S100A12 condujera a una mejora relativa del 50 %. Un tamaño de muestra de 130 sujetos alcanza un 80% de poder para detectar una diferencia de 0,15 entre las dos pruebas diagnósticas cuyas especificidades son 0,70 y 0,85. Este procedimiento utiliza una prueba de McNemar bilateral con un nivel de significancia de 0,05. La prevalencia de no EII en la población es de 0,64. La proporción de pares discordantes es 0,23.

CONSIDERACIONES ÉTICAS:

El Comité de Ética Médica del Centro Médico Universitario de Groningen ha concedido la exención de la aprobación de la OMM, ya que implica la recopilación de datos generados por la atención médica de rutina. Después de la medición de los niveles de calprotectina y la prueba de patógenos intestinales microbianos, el material residual se utilizará para medir los niveles de calgranulina C. Cuando los pacientes y sus padres lo autoricen, las heces residuales se almacenarán por un período máximo de 15 años para futuras investigaciones diagnósticas.

HORARIO:

El tiempo total de ejecución es de 30 meses, incluidos 6 meses para completar el seguimiento y 2 meses para el análisis y la elaboración de informes.