Прямое сравнение двух фекальных биомаркеров для скрининга детей на ВЗК (CACATU)

ДИЗАЙН:

Проспективное исследование диагностической точности в нескольких амбулаторных клиниках общей педиатрии и нескольких больницах третичного уровня в Нидерландах и Бельгии.

ИССЛЕДУЕМОЕ НАСЕЛЕНИЕ:

Право на включение имеют последовательные дети и подростки в возрасте от 6 до 18 лет, которые консультируются со своим педиатром и имеют желудочно-кишечные симптомы, указывающие на ВЗК.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:

Лечение пациентов будет осуществляться в соответствии со стратегией направления к врачу на основе кальпротектина. Считается, что пациенты с повышенным уровнем кальпротектина без патогенов толстой кишки имеют высокую вероятность ВЗК и могут потребовать направления на эндоскопию (предпочтительный эталонный стандарт). Пациентам с подтвержденной желудочно-кишечной инфекцией рекомендуется повторное исследование стула. Считается, что пациенты с нормальным уровнем кальпротектина имеют низкую вероятность ВЗК и, следовательно, у них мало шансов пройти эндоскопию. У этих пациентов с низкой вероятностью ВЗК может применяться альтернативный эталонный стандарт, представляющий собой клиническое наблюдение в течение 6 месяцев. Решение об эндоскопии или последующем клиническом наблюдении остается на усмотрение клинициста, основанного на сочетании всех симптомов, физикальном обследовании, результатах анализа крови, фекальных маркерах и патогенных микроорганизмах в толстой кишке.

Наряду с кальпротектином во всех образцах стула будет измеряться S100A12. Мы проведем апостериорный анализ сценариев, чтобы сравнить тестовые характеристики обоих фекальных маркеров.

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ:

Первичным показателем результата является разница в специфичности между FC и S100A12 среди общего числа пациентов без ВЗК.

Мы скорректировали нашу ранее сформулированную меру исхода, которая представляет собой долю пациентов с невоспалительными состояниями среди общего числа пациентов, подвергшихся эндоскопии, по двум причинам.

1. Во время промежуточного анализа в августе 2016 г. доля пациентов, подвергшихся эндоскопии, оказалась ниже, чем ожидалось (34% вместо 46%). Для охвата необходимого количества пациентов референтным стандартом (эндоскопия) нам потребовалось продлить исследование на несколько месяцев.
2. Под влиянием недавно опубликованной статьи Naaktgeboren et al. в BMJ мы поняли, что наш первоначальный план приведет к необъективным результатам.

Вторичными конечными точками являются разница в чувствительности среди общего числа пациентов с ВЗК и характеристики диагностической точности (чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность, отрицательная прогностическая ценность, площадь под кривой, наилучшая точка отсечения) для обоих маркеров в отдельности. Все характеристики диагностической точности будут рассчитаны с использованием 1) заранее заданного порогового значения, основанного на литературных данных, 2) наилучшего порогового значения, рассчитанного на основе данных этого исследования.

МОЩНОСТЬ/АНАЛИЗ ДАННЫХ:

В начале нашего исследования мы определили расчет размера выборки на основе ранее описанной меры исхода, включающей только пациентов с эндоскопией. Основываясь на предыдущем когортном исследовании, мы ожидали, что эндоскопию пройдут 46% набранных пациентов. Используя расчет размера выборки, основанный на независимых выборках, рассчитанных с помощью точного критерия Фишера, мы подсчитали, что у 154 пациентов, подвергшихся эндоскопии, исследование имело бы 80% мощности для выявления 50% относительного снижения первичного исхода по сравнению с 22% ложноположительных результатов при ФК. до 11% ложных срабатываний с S100A12 при одностороннем альфа-уровне 0,05. Таким образом, общее количество пациентов, которые должны быть набраны для этого исследования диагностической точности, составило 335 человек.

В ходе корректировки основного показателя результата мы скорректировали размер нашей выборки. Теперь мы используем критерий Макнемара для парных выборок, чтобы сравнить долю согласованных и несогласованных результатов между FC и S100A12 у всех пациентов с заболеванием или без заболевания.

Для расчета нового размера выборки мы использовали специфичность FC 0,70, основанную на недавнем мета-анализе данных отдельных пациентов Degraeuwe, и мы ожидали, что S100A12 приведет к относительному улучшению на 50%. Размер выборки из 130 субъектов достигает 80% мощности для обнаружения разницы в 0,15 между двумя диагностическими тестами, специфичность которых составляет 0,70 и 0,85. В этой процедуре используется двусторонний критерий Макнемара с уровнем значимости 0,05. Распространенность не-ВЗК в популяции составляет 0,64. Доля несогласных пар составляет 0,23.

ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ:

Комитет по медицинской этике Университетского медицинского центра в Гронингене предоставил освобождение от одобрения ВМО, поскольку это связано со сбором данных, полученных в результате обычного медицинского обслуживания. После измерения уровней кальпротектина и тестирования на микробные кишечные патогены остаточный материал будет использоваться для измерения уровней кальгранулина С. Когда пациенты и их родители дают разрешение, остаточные фекалии будут храниться в течение максимального периода 15 лет для будущих диагностических исследований.

ГРАФИК:

Общее время работы составляет 30 месяцев, в том числе 6 месяцев на последующее наблюдение и 2 месяца на анализ и отчетность.