Confronto testa a testa di due biomarcatori fecali per lo screening dei bambini per IBD (CACATU)

PROGETTO:

Uno studio prospettico sull'accuratezza diagnostica in diverse cliniche ambulatoriali per la pediatria generale e diversi ospedali di cure terziarie nei Paesi Bassi e in Belgio.

POPOLAZIONE STUDIO:

Idonei all'inclusione sono bambini e adolescenti consecutivi tra i 6 ei 18 anni che consultano il proprio pediatra e presentano sintomi gastrointestinali suggestivi di IBD.

INTERVENTO:

I pazienti saranno gestiti secondo una strategia di riferimento basata sulla calprotectina. Quelli con un livello elevato di calprotectina senza agenti patogeni del colon sono considerati ad avere un'alta probabilità di IBD e possono richiedere il rinvio per l'endoscopia (lo standard di riferimento preferito). Si consiglia ai pazienti con infezione gastrointestinale confermata di ripetere il test delle feci. I pazienti con livelli normali di calprotectina sono considerati a bassa probabilità di IBD e quindi avranno una bassa variazione da sottoporre a endoscopia. In questi pazienti con bassa probabilità di IBD può essere eseguito uno standard di riferimento alternativo, essendo il follow-up clinico per 6 mesi. La decisione per l'endoscopia o il follow-up clinico è a discrezione del medico, sulla base della combinazione di tutti i sintomi, esame fisico, risultati del sangue, marcatori fecali e agenti patogeni del colon.

Oltre alla calprotectina, sarà misurato anche S100A12 in tutti i campioni di feci. Effettueremo un'analisi post hoc dello scenario per confrontare le caratteristiche del test di entrambi i marcatori fecali.

MISURE DI RISULTATO:

L'outcome primario è la differenza di specificità tra FC e S100A12 tra il numero totale di pazienti non IBD.

Abbiamo aggiustato la nostra misura di esito precedentemente formulata, ovvero la proporzione di pazienti con condizioni non infiammatorie rispetto al numero totale di pazienti sottoposti a endoscopia, per due motivi.

1. Durante un'analisi ad interim nell'agosto 2016 la percentuale di pazienti sottoposti a endoscopia era inferiore a quanto previsto (34% invece 46%). Per raggiungere il numero richiesto di pazienti con lo standard di riferimento (endoscopia) è stato necessario prolungare lo studio per diversi mesi.
2. Innescato da un articolo pubblicato di recente da Naaktgeboren et al nel BMJ, ci siamo resi conto che il nostro progetto iniziale avrebbe portato a risultati distorti.

Gli endpoint secondari sono la differenza di sensibilità tra il numero totale di pazienti con IBD e le caratteristiche di accuratezza diagnostica (sensibilità, specificità, valore predittivo positivo, valore predittivo negativo, area sotto la curva, miglior punto di cut-off) per entrambi i marcatori individualmente. Tutte le caratteristiche di accuratezza diagnostica saranno calcolate con 1) un valore di cut-off pre-specificato basato sulla letteratura, 2) il miglior punto di cut-off calcolato con i dati di questo studio.

ANALISI POTENZA/DATI:

All'inizio del nostro studio abbiamo definito un calcolo della dimensione del campione, basato sulla misura dell'esito precedentemente descritta includendo solo i pazienti con endoscopia. Sulla base di un precedente studio di coorte ci aspettavamo che il 46% dei pazienti reclutati sarebbe stato sottoposto a endoscopia. Utilizzando un calcolo della dimensione del campione basato su campioni indipendenti calcolati con un test esatto di Fisher, abbiamo calcolato che con 154 pazienti sottoposti a endoscopia lo studio avrebbe avuto l'80% di potere per rilevare una riduzione relativa del 50% dell'esito primario dal 22% di falsi positivi con FC all'11% di falsi positivi con S100A12, a un livello alfa unilaterale di 0,05. Il numero totale di pazienti da reclutare per questo studio di accuratezza diagnostica è stato quindi calcolato in 335.

Nella scia dell'adeguamento della misura dell'esito primario, abbiamo adattato la nostra dimensione del campione. Ora utilizziamo il test di McNemar per campioni appaiati per confrontare la proporzione di risultati concordanti e discordanti tra FC e S100A12 in tutti i pazienti con o senza malattia.

Per calcolare la nuova dimensione del campione abbiamo utilizzato una specificità di FC di 0,70, basata sulla recente meta-analisi dei dati dei singoli pazienti di Degraeuwe e ci aspettavamo che S100A12 avrebbe portato a un miglioramento relativo del 50%. Un campione di 130 soggetti raggiunge l'80% di capacità di rilevare una differenza di 0,15 tra i due test diagnostici le cui specificità sono 0,70 e 0,85. Questa procedura utilizza un test di McNemar a due code con un livello di significatività di 0,05. La prevalenza di non-IBD nella popolazione è 0,64. La proporzione delle coppie discordanti è 0,23.

CONSIDERAZIONI ETICHE:

Il Comitato etico medico del Centro medico universitario di Groningen ha concesso l'esenzione dall'approvazione dell'OMM, in quanto comporta la raccolta di dati generati dalle cure mediche di routine. Dopo la misurazione dei livelli di calprotectina e il test per i patogeni microbici intestinali, il materiale residuo verrà utilizzato per la misurazione dei livelli di calgranulina C. Quando i pazienti ei loro genitori danno il permesso, le feci residue verranno conservate per un periodo massimo di 15 anni per future ricerche diagnostiche.

ORARI:

Il tempo di esecuzione totale è di 30 mesi, inclusi 6 mesi per completare il follow-up e 2 mesi per l'analisi e il reporting.