Eerste studie van orale cysteamine bij cystische fibrose

Cystic Fibrosis (CF) is de meest voorkomende dodelijke erfelijke ziekte bij blanke bevolkingsgroepen van Europese afkomst. De morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met CF zijn het gevolg van chronische etterige longziekte. De longen van mensen met CF zijn chronisch geïnfecteerd met bacteriën die chronische infectie en acute perioden van verergering van de infectie veroorzaken, ook wel exacerbaties genoemd. Veel van de bacteriën die patiënten met CF infecteren, zijn intrinsiek resistent tegen veel antibiotica en de bacteriële antibioticaresistentie neemt toe, daarnaast groeien veel van de pathogene bacteriën in biofilms die bijdragen aan antibioticaresistentie. Het agressieve gebruik van antibiotica om chronische infecties te onderdrukken en acute exacerbaties te behandelen, is een van de steunpilaren van de behandeling van CF die heeft bijgedragen aan de toegenomen overleving van CF-patiënten. De problemen van meervoudige resistentie tegen geneesmiddelen en bijwerkingen zijn echter belangrijke klinische problemen. Dit heeft geleid tot oproepen voor onderzoek naar nieuwe antibiotica en nieuwe antibioticastrategieën om de biofilm aan te pakken en de effectiviteit van de momenteel beschikbare antibiotica te vergroten.

Cysteamine is een goedgekeurd geneesmiddel dat al meer dan 20 jaar wordt gebruikt bij de behandeling van cystinose. Laboratoriumwerk suggereert dat cysteamine een gunstige aanvulling kan zijn op conventionele antibioticabehandeling bij CF. Cysteamine is een krachtig mucolyticum, het verstoort biofilms, het is antimicrobieel en werkt samen met andere antibiotica, waardoor hun werkingsspectrum wordt verbreed, het een post-antimicrobieel effect heeft en de antibioticaresistentie omkeert (zelfs in multiresistente bacteriën). Hoewel de farmacokinetische kenmerken van cysteamine goed ingeburgerd zijn bij mensen met cystinose, zijn er geen dergelijke gegevens voor cysteamine bij CF. CF wordt gekenmerkt door malabsorptie en het is niet bekend of cysteamine wordt geabsorbeerd bij CF, bovendien is het niet bekend of cysteamine de bronchiale secreties binnendringt. Het is niet mogelijk aan te nemen dat de farmacokinetiek van cysteamine bij patiënten met CF dezelfde is als die gerapporteerd voor cystinose.

Hypothese: Orale cysteamine zal worden geabsorbeerd in de vasculaire ruimte en bronchiale secreties na toediening aan mensen met Cystic Fibrosis.

Doelstellingen: karakterisering van het farmacokinetische profiel van cysteamine bij mensen met CF, nagaan of cysteamine de bronchiale secreties binnendringt en de verdraagbaarheid van cysteamine door patiënten met CF.

Methode: een open-label onderzoek in één centrum, in één groep naar de verdraagbaarheid en farmacokinetiek van oraal cysteamine (Cystagon) bij toediening aan patiënten met cystische fibrose in de dosis die is goedgekeurd voor gebruik bij cystinose.

Omgeving: CF-kliniek voor volwassenen, Aberdeen Royal Infirmary.

Doelpopulatie: 12 patiënten van ≥18 jaar met CF-geassocieerde longziekte die klinisch stabiel zijn.

Interventie: zoals aanbevolen voor cystinose, blijven patiënten op hun normale CF-medicatie. Orale cysteamine (Cystagon) zal gedurende drie weken worden verhoogd van 450 mg eenmaal daags naar 450 mg qds, ze zullen gedurende twee weken op 450 mg qds blijven.

Beoordeling: face-to-face beoordelingen van de gezondheidsresultaten zullen worden uitgevoerd voor alle deelnemers bij werving/baseline, 1, 2, 3 en 5 en 6 weken. Seriële cysteaminespiegels in het bloed zullen worden gemeten in de eerste 24 uur na de eerste dosis. Sputumcysteamine wordt gekwantificeerd na twee weken volledige dosis cysteamine 450 mg qds. Ziektespecifieke gezondheidsstatus (CFQ-R) zal worden beoordeeld bij baseline en na twee weken volledige dosis. Bij elke beoordeling worden de longfunctie (FEV1, FVC), bijwerkingen en ernstige bijwerkingen vastgesteld. Er zullen bloedmonsters worden genomen voor het meten van hematologische en biochemische parameters die erkende, maar zeldzame bijwerkingen van cysteamine zijn. Sputummonsters bij elke beoordeling zullen microbiologisch worden geanalyseerd (kwantitatief, antibioticagevoeligheid en reologie) om de effecten van cysteamine op de sputummicrobiologie te beoordelen.