Erste Studie zu oralem Cysteamin bei zystischer Fibrose

Cystische Fibrose (CF) ist die häufigste tödliche Erbkrankheit in kaukasischen Populationen europäischer Herkunft. Die mit CF verbundene Morbidität und Mortalität sind das Ergebnis einer chronischen eitrigen Lungenerkrankung. Die Lungen von Menschen mit CF sind chronisch mit Bakterien infiziert, die chronische Infektionen und akute Perioden einer sich verschlimmernden Infektion, die als Exazerbationen bekannt sind, verursachen. Viele der Bakterien, die Patienten mit CF infizieren, sind von Natur aus resistent gegen viele Antibiotika und die bakterielle Antibiotikaresistenz nimmt zu, außerdem wachsen viele der pathogenen Bakterien in Biofilmen, die zur Antibiotikaresistenz beitragen. Der aggressive Einsatz von Antibiotika zur Unterdrückung chronischer Infektionen und zur Behandlung akuter Exazerbationen ist eine der Hauptstützen der CF-Behandlung, die zu einer längeren Überlebenszeit von CF-Patienten beigetragen hat. Die Probleme der multiplen Arzneimittelresistenz und Nebenwirkungen sind jedoch wichtige klinische Probleme. Dies hat zu Forderungen nach Erforschung neuer Antibiotika und neuer Antibiotikastrategien geführt, um den Biofilm zu bekämpfen und die Wirksamkeit der derzeit verfügbaren Antibiotika zu erhöhen.

Cysteamin ist ein zugelassenes Medikament, das seit mehr als 20 Jahren zur Behandlung von Cystinose eingesetzt wird. Laborbasierte Arbeiten deuten darauf hin, dass Cysteamin eine vorteilhafte Ergänzung zur konventionellen Antibiotikabehandlung bei CF sein kann. Cysteamin ist ein starkes Mukolytikum, es zerstört Biofilme, es ist antimikrobiell und wirkt synergistisch mit anderen Antibiotika, erweitert deren Wirkungsspektrum, liefert eine postantimikrobielle Wirkung und kehrt die Antibiotikaresistenz um (selbst bei multiresistenten Bakterien). Obwohl die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cysteamin bei Menschen mit Cystinose gut bekannt sind, gibt es keine derartigen Daten für Cysteamin bei CF. CF ist durch Malabsorption gekennzeichnet und es ist nicht bekannt, ob Cysteamin bei CF resorbiert wird, außerdem ist nicht bekannt, ob Cysteamin in die Bronchialsekrete gelangt. Es kann nicht davon ausgegangen werden, dass die Pharmakokinetik von Cysteamin bei CF-Patienten mit der für Cystinose berichteten identisch ist.

Hypothese: Oral verabreichtes Cysteamin wird nach Verabreichung an Menschen mit zystischer Fibrose in den Gefäßraum und die Bronchialsekrete aufgenommen.

Ziele: Charakterisierung des pharmakokinetischen Profils von Cysteamin bei Menschen mit CF, Feststellung, ob Cysteamin in die Bronchialsekrete gelangt und die Verträglichkeit von Cysteamin durch Patienten mit CF.

Methode: Eine Open-Label-Untersuchung an einem einzigen Zentrum und einer einzigen Gruppe zur Verträglichkeit und Pharmakokinetik von oralem Cysteamin (Cystagon) bei Verabreichung an Patienten mit zystischer Fibrose in der für die Anwendung bei Cystinose zugelassenen Dosis.

Umgebung: CF-Klinik für Erwachsene, Aberdeen Royal Infirmary.

Zielpopulation: 12 Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit CF-assoziierter Lungenerkrankung, die klinisch stabil sind.

Intervention: Wie für Cystinose empfohlen, werden die Patienten weiterhin mit ihrer normalen CF-Medikamente behandelt. Orales Cysteamin (Cystagon) wird über drei Wochen von 450 mg od. auf 450 mg qd erhöht, sie bleiben zwei Wochen lang auf 450 mg qd.

Bewertung: Für alle Teilnehmer werden bei der Rekrutierung / Baseline, 1, 2, 3 sowie 5 und 6 Wochen persönliche Gesundheitsergebnisbewertungen durchgeführt. Serielle Cysteaminspiegel im Blut werden in den ersten 24 Stunden nach der ersten Dosis gemessen. Sputum-Cysteamin wird nach zwei Wochen voller Cysteamin-Dosis von 450 mg qd quantifiziert. Der krankheitsspezifische Gesundheitszustand (CFQ-R) wird zu Beginn und nach zwei Wochen voller Dosis beurteilt. Bei jeder Bewertung werden die Lungenfunktion (FEV1, FVC), Nebenwirkungen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse festgestellt. Blutproben werden zur Messung hämatologischer und biochemischer Parameter entnommen, die bekannte, aber seltene Nebenwirkungen von Cysteamin sind. Sputumproben werden bei jeder Bewertung mikrobiologisch analysiert (quantitativ, antibiotische Empfindlichkeit und Rheologie), um die Auswirkungen von Cysteamin auf die Sputummikrobiologie zu bewerten. Sputum, das vor der ersten Verabreichung gesammelt wurde, wird verwendet, um eine laborbasierte Methode zur Quantifizierung von Cysteamin im Sputum zu entwickeln.