Pierwsze badanie doustnej cysteaminy w mukowiscydozie

Mukowiscydoza (CF) jest najczęstszą śmiertelną chorobą dziedziczną w populacjach kaukaskich pochodzenia europejskiego. Zachorowalność i śmiertelność związana z mukowiscydozą są wynikiem przewlekłej ropnej choroby płuc. Płuca osób z mukowiscydozą są przewlekle zakażone bakteriami, które powodują przewlekłą infekcję i ostre okresy pogorszenia infekcji zwane zaostrzeniami. Wiele bakterii zakażających pacjentów z mukowiscydozą jest z natury opornych na wiele antybiotyków, a oporność bakterii na antybiotyki wzrasta, ponadto wiele bakterii chorobotwórczych rośnie w biofilmach, co przyczynia się do oporności na antybiotyki. Agresywne stosowanie antybiotyków w celu stłumienia przewlekłej infekcji i leczenia ostrych zaostrzeń jest jednym z filarów leczenia mukowiscydozy, który przyczynił się do zwiększenia przeżywalności pacjentów z mukowiscydozą. Jednak problemy związane z wielolekową opornością i działaniami niepożądanymi są głównymi problemami klinicznymi. Doprowadziło to do wezwań do badań nad nowymi antybiotykami i nowymi strategiami antybiotykowymi ukierunkowanymi na biofilm i zwiększającymi skuteczność obecnie dostępnych antybiotyków.

Cysteamina jest licencjonowanym lekiem stosowanym w leczeniu cystynozy od ponad 20 lat. Prace laboratoryjne sugerują, że cysteamina może być korzystnym uzupełnieniem konwencjonalnej antybiotykoterapii w mukowiscydozie. Cysteamina jest silnym mukolitykiem, rozbija biofilmy, działa przeciwdrobnoustrojowo i synergistycznie z innymi antybiotykami, poszerzając ich spektrum działania, zapewnia efekt poantybakteryjny i odwraca oporność na antybiotyki (nawet u bakterii wielolekoopornych). Chociaż właściwości farmakokinetyczne cysteaminy są dobrze znane u osób z cystynozą, nie ma takich danych dla cysteaminy w mukowiscydozie. CF charakteryzuje się złym wchłanianiem i nie wiadomo, czy cysteamina jest wchłaniana w CF, ponadto nie wiadomo, czy cysteamina dostaje się do wydzieliny oskrzelowej. Nie można założyć, że farmakokinetyka cysteaminy u pacjentów z mukowiscydozą jest taka sama jak w przypadku cystynozy.

Hipoteza: Doustna cysteamina zostanie wchłonięta do przestrzeni naczyniowej i wydzieliny oskrzelowej po podaniu osobom z mukowiscydozą.

Cel pracy: scharakteryzowanie profilu farmakokinetycznego cysteaminy u osób z mukowiscydozą, stwierdzenie przenikania cysteaminy do wydzieliny oskrzelowej oraz tolerancja cysteaminy przez chorych na mukowiscydozę.

Metoda: jednoośrodkowe, otwarte badanie w jednej grupie dotyczące tolerancji i farmakokinetyki doustnej cysteaminy (Cystagon) podawanej pacjentom z mukowiscydozą w dawce dopuszczonej do stosowania w cystynozie.

Otoczenie: klinika mukowiscydozy dla dorosłych, Aberdeen Royal Infirmary.

Populacja docelowa: 12 pacjentów w wieku ≥18 lat z chorobą płuc związaną z mukowiscydozą, których stan kliniczny jest stabilny.

Interwencja: zgodnie z zaleceniami dotyczącymi cystynozy, pacjenci będą otrzymywać normalne leki na mukowiscydozę. Doustna dawka cysteaminy (Cystagon) zostanie zwiększona z 450 mg OD do 450 mg qds w ciągu trzech tygodni, pozostaną oni na 450 mg qds przez dwa tygodnie.

Ocena: bezpośrednia ocena wyników zdrowotnych zostanie przeprowadzona dla wszystkich uczestników podczas rekrutacji/poziomu wyjściowego, 1, 2, 3 oraz 5 i 6 tygodni. Seryjne poziomy cysteaminy we krwi będą mierzone w ciągu pierwszych 24 godzin po pierwszej dawce. Cysteamina w plwocinie zostanie oznaczona ilościowo po dwóch tygodniach pełnej dawki cysteaminy 450 mg qds. Stan zdrowia specyficzny dla choroby (CFQ-R) zostanie oceniony na początku badania i po dwóch tygodniach pełnej dawki. Podczas każdej oceny oceniana będzie czynność płuc (FEV1, FVC), reakcje niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane. Zostaną pobrane próbki krwi do pomiaru parametrów hematologicznych i biochemicznych, które są uznanymi, ale rzadkimi skutkami ubocznymi cysteaminy. Próbki plwociny podczas każdej oceny będą analizowane mikrobiologicznie (ilościowo, pod kątem wrażliwości na antybiotyki i reologii) w celu oceny wpływu cysteaminy na mikrobiologię plwociny. Plwocina zebrana przed pierwszym dawkowaniem zostanie wykorzystana do opracowania laboratoryjnej metody ilościowego oznaczania cysteaminy w plwocinie.