Pleiotrope effecten van Azilsartan Medoxomil op insulineresistentie bij patiënten met obesitas, diabetes en hypertensie

Er zijn gegevens die ondersteunen dat angiotensine-II-receptor-subtype 1-antagonisten (AT1-antagonisten) gunstige effecten hebben op de metabole controle vanwege een bepaald pleiotroop effect dat wordt gemedieerd door peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor (PPAR)-gamma-inductie. Azilsartan is een prodrug die wordt geabsorbeerd in het maagdarmkanaal en die het metabole milieu kan verbeteren onder diverse omstandigheden zoals obesitas, hypertensie (kan worden beschouwd als een metabole ziekte) of diabetes mellitus type 2. Klinische onderzoeken die in dit verband naar voren zijn gebracht, zijn schaars en laten nog steeds controversiële kwesties zien.

Het doel van elk onderzoek met een AT1-antagonist die geïnteresseerd is in pleiotrope effecten, moet niet alleen gericht zijn op antihypertensieve verbetering, maar ook op het effect op andere gebieden, zoals het metabolisme van lipiden en koolhydraten bij obesitas en/of diabetes type 2.

Deze studie is een gerandomiseerde, open-label, klinische studie. Het doel is om een ​​wiskundig model te bouwen ter ondersteuning van het effect van azilsartan 40 of 80 mg op metabolische en inflammatoire metingen in functie van metabole omstandigheden (d.w.z. obesitas, diabetes type 2 en hypertensie, en hun combinaties).

Patiënten worden gestratificeerd op basis van hun metabole status en gerandomiseerd in blokken van vier voor elke strata. Deze strategie zal helpen om elke behandelingsgroep in balans te houden. Alle proefpersonen krijgen de behandeling gedurende 12 weken.

Proefpersonen die de poliklinische consultatie in het Hospital General de Mexico bijwonen, zullen worden uitgenodigd om aan het onderzoek deel te nemen. Degenen die aan de opnamecriteria voldoen, moeten een geïnformeerde toestemming ondertekenen die is goedgekeurd door de ethische commissie. Dit document beschrijft de vervolgbezoeken zoals hieronder beschreven:

Onderzoeksbezoek (V-1):

Dit bezoek omvat de anamnese van de patiënt, lichamelijk onderzoek (gewicht, lengte, middelomtrek en bloeddruk) en een bloedmonster voor meting van: volledig bloedbeeld, nuchtere glucose, HbA1c, creatinine, adiponectine, IL-1b, IL-6, IL- 10, TNF-α, leverfunctietesten, C-reactief proteïne, bloedchemie, proteïnurie, 24-uurs urineglucose en creatinine.

Eerste bezoek (V0):

Lichamelijk onderzoek wordt uitgevoerd en bloedmonsters voor orale glucosetolerantietest worden afgenomen op 0, 30, 60, 90 en 120 minuten, met deze gegevenspunten wordt de Matsuda-insulinegevoeligheidsindex berekend. Farmacologische behandeling van 40 mg of 80 mg azilsartan 4 weken zal worden toegewezen (open-label maar gerandomiseerd).

Bezoek 1 en 2 (V1, V2):

Deze bezoeken die respectievelijk na 4 en 8 weken worden uitgevoerd, omvatten: lichamelijk onderzoek, registratie van bijwerkingen en medicatietelling om te controleren of de behandeling is voltooid.

Bezoek 3 (V3):

Week 12 omvat lichamelijk onderzoek, registratie van bijwerkingen, volledig bloedbeeld, nuchtere glucose, HbA1c, creatinine, adiponectine, IL-1b, IL-6, IL-10, TNF-α, leverfunctietesten, C-reactief proteïne, bloedchemie, proteïnurie, 24-uurs urineglucose en creatinine. Verder zal een orale glucosetolerantietest met monsters op 0, 30, 60, 90 en 120 minuten worden afgenomen om de index van insulinegevoeligheid te berekenen volgens de Matsuda-methode.

Statistische analyse en steekproefomvang. De steekproefomvang werd berekend voor ANCOVA-analyse rekening houdend met 8 groepen met 5 covariaten. Rekening houdend met een alfafout van 5%, effectgrootte van 30% en statistisch vermogen van 90% werd een totale steekproef van 250 patiënten berekend. Als we uitgaan van een verloop van 20% van de steekproef, komen we op een totaal van 300 patiënten, d.w.z. 150 patiënten per behandelingsgroep.

Er zal een beschrijvende analyse worden uitgevoerd. Het contrast tussen groepen zal worden geanalyseerd door een ANCOVA-model en de functiefitness zal worden berekend met gewone kleinste kwadraten. Afhankelijke variabelen zijn insulinegevoeligheid, proteïnurie, stijfheid van de halsslagader, cytokines. Vaste factoren: geslacht, bloeddrukcategorie, metabolische status, medicamenteuze behandeling. Covariaten: leeftijd, middelomtrek.

De grootste verwachte grootte van het effect zou zijn binnen de groep patiënten met obesitas, hypertensie en diabetes mellitus type 2 (alle drie) die werden behandeld met 80 mg en de laagste grootte van het effect binnen de groep van alleen obesitas die werd behandeld met 40 mg.