Plejotropowe działanie azylsartanu medoksomilu na oporność na insulinę u pacjentów otyłych, chorych na cukrzycę i nadciśnienie

Istnieją dane potwierdzające, że antagoniści receptora angiotensyny II podtypu 1 (AT1) mają korzystny wpływ na kontrolę metaboliczną ze względu na pewne działanie plejotropowe, w którym pośredniczy indukcja gamma receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR). Azylsartan jest prolekiem wchłanianym w przewodzie pokarmowym, który może poprawiać środowisko metaboliczne w różnych stanach, takich jak otyłość, nadciśnienie tętnicze (które można uznać za chorobę metaboliczną) czy cukrzyca typu 2. Badania kliniczne, które zostały poruszone w tym zakresie, są nieliczne i nadal pokazują kontrowersyjne kwestie.

Celem każdego badania leku będącego antagonistą AT1, zainteresowanego działaniem plejotropowym, powinno być skupienie się nie tylko na poprawie hipotensyjnej, ale także na innych obszarach, takich jak metabolizm lipidów i węglowodanów u osób otyłych i/lub z cukrzycą typu 2.

To badanie jest randomizowanym, otwartym badaniem klinicznym. Celem jest zbudowanie modelu matematycznego wspierającego wpływ azylsartanu w dawce 40 lub 80 mg na pomiary metaboliczne i zapalne w zależności od warunków metabolicznych (tj. otyłość, cukrzyca typu 2 i nadciśnienie oraz ich kombinacje).

Pacjenci zostaną podzieleni na warstwy zgodnie z ich statusem metabolicznym i losowo podzieleni na bloki po cztery dla każdej warstwy. Ta strategia pomoże utrzymać równowagę w każdej grupie terapeutycznej. Wszyscy pacjenci otrzymają leczenie przez 12 tygodni.

Do udziału w badaniu zostaną zaproszeni pacjenci zgłaszający się na konsultację ambulatoryjną w Hospital General de Mexico. Osoby spełniające kryteria włączenia muszą podpisać świadomą zgodę zatwierdzoną przez komisję etyczną. W tym dokumencie opisano wizyty kontrolne, jak opisano poniżej:

Wizyta przesiewowa (V-1):

Wizyta obejmuje wywiad, badanie fizykalne (waga, wzrost, obwód pasa, ciśnienie krwi) oraz pobranie krwi w celu oznaczenia: morfologii krwi, glukozy na czczo, HbA1c, kreatyniny, adiponektyny, IL-1b, IL-6, IL- 10, TNF-α, próby wątrobowe, białko C-reaktywne, biochemia krwi, białkomocz, 24-godzinna glukoza i kreatynina w moczu.

Pierwsza wizyta (V0):

Zostanie przeprowadzone badanie fizykalne i pobrane zostaną próbki krwi do doustnego testu tolerancji glukozy po 0, 30, 60, 90 i 120 minutach, z tych punktów danych zostanie obliczony wskaźnik wrażliwości na insulinę Matsudy. Zostanie przydzielone leczenie farmakologiczne 40 mg lub 80 mg azylsartanu przez 4 tygodnie (otwarte, ale randomizowane).

Wizyta 1 i 2 (V1, V2):

Wizyty te przeprowadzane odpowiednio po 4 i 8 tygodniach obejmują: badanie przedmiotowe, rejestrację działań niepożądanych oraz liczenie leków w celu sprawdzenia przestrzegania zaleceń dotyczących realizacji leczenia.

Wizyta 3 (V3):

Tydzień 12 obejmuje badanie fizykalne, rejestrację zdarzeń niepożądanych, morfologię krwi, glukozę na czczo, HbA1c, kreatyninę, adiponektynę, IL-1b, IL-6, IL-10, TNF-α, próby wątrobowe, białko C-reaktywne, biochemię krwi, białkomocz, 24-godzinne stężenie glukozy i kreatyniny w moczu. Ponadto zostanie przeprowadzony doustny test obciążenia glukozą z próbkami w 0, 30, 60, 90 i 120 minucie, w celu obliczenia wskaźnika wrażliwości na insulinę metodą Matsudy.

Analiza statystyczna i wielkość próby. Wielkość próby obliczono dla analizy ANCOVA, biorąc pod uwagę 8 grup z 5 współzmiennymi. Biorąc pod uwagę błąd alfa wynoszący 5%, wielkość efektu 30% i moc statystyczną 90%, obliczono całkowitą próbę 250 pacjentów. Jeśli weźmiemy pod uwagę 20-procentowy spadek próby, co daje w sumie 300 pacjentów, tj. 150 pacjentów na grupę leczoną.

Przeprowadzona zostanie analiza opisowa. Kontrast między grupami zostanie przeanalizowany za pomocą modelu ANCOVA, a dopasowanie funkcji zostanie obliczone przy użyciu zwykłych najmniejszych kwadratów. Zmiennymi zależnymi będą wrażliwość na insulinę, białkomocz, sztywność tętnicy szyjnej, cytokiny. Stałe czynniki: płeć, kategoria ciśnienia krwi, status metaboliczny, leczenie farmakologiczne. Współzmienne: wiek, obwód talii.

Największa spodziewana wielkość efektu byłaby w grupie pacjentów z otyłością, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 (wszyscy trzej) leczonych dawką 80 mg, a najmniejsza w grupie pacjentów z samą otyłością leczonych dawką 40 mg.