Effetti pleiotropici dell'azilsartan medoxomil sulla resistenza all'insulina nei pazienti obesi, diabetici e ipertesi

Ci sono dati che supportano il sottotipo 1 del recettore dell'angiotensina II (AT1) che l'antagonista del recettore dell'angiotensina II ha effetti benefici sul controllo metabolico a causa di alcuni effetti pleiotropici mediati dall'induzione gamma del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR). L'azilsartan è un profarmaco assorbito nel tratto gastrointestinale che può migliorare l'ambiente metabolico in diverse condizioni come l'obesità, l'ipertensione (può essere considerata una malattia metabolica) o il diabete mellito di tipo 2. Gli studi clinici che sono stati sollevati al riguardo sono pochi, e mostrano ancora questioni controverse.

L'obiettivo di qualsiasi studio con un farmaco antagonista dell'AT1 interessato agli effetti pleiotropici non dovrebbe concentrarsi solo sul miglioramento dell'antipertensivo, ma anche sull'effetto su altre aree come il metabolismo dei lipidi e dei carboidrati nell'obeso e/o nel diabete di tipo 2.

Questo studio è uno studio clinico randomizzato, in aperto. Lo scopo è quello di costruire un modello matematico per supportare l'effetto di azilsartan 40 o 80 mg sulle misurazioni metaboliche e infiammatorie in funzione delle condizioni metaboliche (es. obesità, diabete di tipo 2 e ipertensione e loro combinazioni).

I pazienti saranno stratificati in base al loro stato metabolico e randomizzati in blocchi di quattro per ogni strato. Questa strategia aiuterà a mantenere in equilibrio ogni gruppo di trattamento. Tutti i soggetti riceveranno il trattamento per 12 settimane.

I soggetti che partecipano alla consultazione ambulatoriale presso l'Hospital General de Mexico saranno invitati a partecipare allo studio. Coloro che soddisfano i criteri di inclusione devono firmare un consenso informato approvato dal comitato etico. Questo documento descrive le visite di follow-up come descritto di seguito:

Visita di screening (V-1):

Questa visita include l'anamnesi del paziente, l'esame obiettivo (peso, altezza, circonferenza della vita e pressione sanguigna) e un campione di sangue per la misurazione di: emocromo completo, glicemia a digiuno, HbA1c, creatinina, adiponectina, IL-1b, IL-6, IL- 10, TNF-α, test di funzionalità epatica, proteina C-reattiva, analisi del sangue, proteinuria, glicemia nelle 24 ore e creatinina.

Prima visita (V0):

Verrà eseguito l'esame fisico e verranno prelevati campioni di sangue per il test di tolleranza al glucosio orale a 0, 30, 60, 90 e 120 minuti, con questi punti dati verrà calcolato l'indice di sensibilità all'insulina Matsuda. Verrà assegnato il trattamento farmacologico di 40 mg o 80 mg di azilsartan 4 settimane (in aperto ma randomizzato).

Visita 1 e 2 (V1, V2):

Queste visite eseguite rispettivamente a 4 e 8 settimane includono: esame fisico, registrazione degli eventi avversi e conteggio dei farmaci per verificare l'aderenza al completamento del trattamento.

Visita 3 (V3):

La settimana 12 include esame fisico, registrazione degli eventi avversi, emocromo completo, glicemia a digiuno, HbA1c, creatinina, adiponectina, IL-1b, IL-6, IL-10, TNF-α, test di funzionalità epatica, proteina C reattiva, analisi del sangue, proteinuria, glicemia nelle 24 ore e creatinina. Verrà inoltre effettuato un test orale di tolleranza al glucosio con prelievi a 0, 30, 60, 90 e 120 minuti, per calcolare l'indice di sensibilità all'insulina con il metodo Matsuda.

Analisi statistica e dimensione del campione. La dimensione del campione è stata calcolata per l'analisi ANCOVA considerando 8 gruppi con 5 covariate. Considerando un errore alfa del 5%, una dimensione dell'effetto del 30% e una potenza statistica del 90%, è stato calcolato un campione totale di 250 pazienti. Se consideriamo un attrito del 20% del campione, per un totale di 300 pazienti, ovvero 150 pazienti per gruppo di trattamento.

Verrà effettuata un'analisi descrittiva. Il contrasto tra i gruppi sarà analizzato mediante un modello ANCOVA e la funzione fitness sarà calcolata utilizzando i minimi quadrati ordinari. Le variabili dipendenti saranno la sensibilità all'insulina, la proteinuria, la rigidità della carotide, le citochine. Fattori fissi: sesso, categoria di pressione sanguigna, stato metabolico, trattamento farmacologico. Covariate: età, circonferenza vita.

La dimensione dell'effetto attesa massima sarebbe all'interno del gruppo di pazienti con obesità, ipertensione e diabete mellito di tipo 2 (tutti e tre) trattati con 80 mg e la dimensione dell'effetto più bassa all'interno del gruppo di sola obesità trattata con 40 mg.