Efectos pleiotrópicos del azilsartán medoxomilo sobre la resistencia a la insulina en pacientes obesos, diabéticos e hipertensos

Hay datos que respaldan que el antagonista del receptor de la angiotensina II subtipo 1 (AT1) tiene efectos beneficiosos sobre el control metabólico debido a algún efecto pleiotrópico mediado por la inducción gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR). Azilsartán es un profármaco absorbido en el tracto gastrointestinal que puede mejorar el medio metabólico en diversas condiciones como la obesidad, la hipertensión (puede considerarse una enfermedad metabólica) o la diabetes mellitus tipo 2. Los estudios clínicos que se han planteado al respecto son escasos, y todavía muestran cuestiones controvertidas.

El objetivo de cualquier estudio con un fármaco antagonista AT1 interesado en los efectos pleiotrópicos debe centrarse no solo en la mejora antihipertensiva, sino también en el efecto sobre otras áreas como el metabolismo de lípidos y carbohidratos en obesos y/o diabetes tipo 2.

Este estudio es un estudio clínico aleatorizado, de etiqueta abierta. El objetivo es construir un modelo matemático para respaldar el efecto de azilsartan 40 u 80 mg en las mediciones metabólicas e inflamatorias en función de las condiciones metabólicas (es decir, obesidad, diabetes tipo 2 e hipertensión, y sus combinaciones).

Los pacientes se estratificarán según su estado metabólico y se aleatorizarán en bloques de cuatro para cada estrato. Esta estrategia ayudará a mantener el equilibrio de cada grupo de tratamiento. Todos los sujetos recibirán el tratamiento durante 12 semanas.

Se invitará a participar en el estudio a los sujetos que acudan a la consulta externa del Hospital General de México. Aquellos que cumplan con los criterios de inclusión deberán firmar un consentimiento informado aprobado por el comité de ética. Este documento describe las visitas de seguimiento como se describe a continuación:

Visita de selección (V-1):

Esta visita incluye anamnesis, exploración física (peso, talla, perímetro de cintura y tensión arterial) y muestra de sangre para la determinación de: hemograma completo, glucosa en ayunas, HbA1c, creatinina, adiponectina, IL-1b, IL-6, IL- 10, TNF-α, pruebas de función hepática, proteína C reactiva, química sanguínea, proteinuria, glucosa en orina de 24 horas y creatinina.

Visita inicial (V0):

Se realizará examen físico y se tomarán muestras de sangre para prueba de tolerancia oral a la glucosa a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos, con estos datos se calculará el índice de sensibilidad a la insulina de Matsuda. Se asignará tratamiento farmacológico de 40 mg u 80 mg de azilsartán 4 semanas (etiqueta abierta pero aleatorizada).

Visita 1 y 2 (V1, V2):

Estas visitas realizadas a las 4 y 8 semanas respectivamente incluyen: examen físico, registro de eventos adversos y conteo de medicamentos para verificar la adherencia al cumplimiento del tratamiento.

Visita 3 (V3):

La semana 12 incluye examen físico, registro de eventos adversos, hemograma completo, glucosa en ayunas, HbA1c, creatinina, adiponectina, IL-1b, IL-6, IL-10, TNF-α, pruebas de función hepática, proteína C reactiva, química sanguínea, proteinuria, glucosa en orina de 24 horas y creatinina. Además se realizará una prueba de tolerancia oral a la glucosa con muestras a los 0, 30, 60, 90 y 120 minutos, para calcular el índice de sensibilidad a la insulina por el método de Matsuda.

Análisis estadístico y tamaño de la muestra. El tamaño de la muestra se calculó para el análisis ANCOVA considerando 8 grupos con 5 covariables. Considerando un error alfa del 5%, un tamaño del efecto del 30% y un poder estadístico del 90%, se calculó una muestra total de 250 pacientes. Si consideramos una deserción del 20% de la muestra, da un total de 300 pacientes, es decir, 150 pacientes por grupo de tratamiento.

Se hará un análisis descriptivo. El contraste entre grupos se analizará mediante un modelo ANCOVA y la función fitness se calculará mediante mínimos cuadrados ordinarios. Las variables dependientes serán sensibilidad a la insulina, proteinuria, rigidez de la arteria carótida, citocinas. Factores fijos: sexo, categoría de presión arterial, estado metabólico, tratamiento farmacológico. Covariables: Edad, circunferencia de la cintura.

El mayor tamaño esperado del efecto estaría dentro del grupo de pacientes con obesidad, hipertensión y diabetes mellitus tipo 2 (los tres) tratados con 80 mg y el menor tamaño del efecto dentro del grupo de solo obesidad tratado con 40 mg.