Pembrolizumab bij de behandeling van patiënten met gerecidiveerd of refractair stadium IB-IVB Mycosis Fungoides of Sezary-syndroom

Inclusiecriteria:

• Deze proef omvat proefpersonen met stadium IB-IVB MF/SS (maximaal stadium sinds de diagnose bepaalt of ze in aanmerking komen) en die een recidief hebben gehad, refractair zijn of progressie hebben na ten minste één standaard systemische therapie; huidige ziektestadium op het moment van binnenkomst zal ook worden gedocumenteerd, maar zal niet worden gebruikt om in aanmerking te komen

• Proefpersonen moeten de volgende minimale wash-out en nadelige gebeurtenis (AE) herstelperiode hebben van eerdere behandelingen zonder behandeling tussen documentatie van terugval/progressie en registratie van specifiek:

  • >= 2 weken voor lokale radiotherapie
  • >= 4 weken voor systemische cytotoxische antikankermiddelen, antikankeronderzoeksmiddelen die niet zijn gedefinieerd als immunotherapie, of voor tumorgerichte monoklonale antilichamen (mAbs), met uitzondering van alemtuzumab waarvoor de wash-out ten minste 8 weken duurt
  • >= 15 weken voor anti-cluster van differentiatie (CD)137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4) (inclusief ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes )
  • >= 2 weken vanaf herstel (d.w.z. =< graad 1 of bij aanvang) van bijwerkingen als gevolg van uitgevoerde procedures of toegediende therapeutische middelen
  • >= 2 weken voor retinoïden, interferonen, vorinostat, romidepsin, denileukin diftitox en therapeutische doses van orale corticosteroïden (fysiologische vervangingsdoses van orale corticosteroïden zijn toegestaan, lokale corticosteroïden zijn toegestaan)
  • >= 2 weken voor fototherapie
  • >= 1 week voor topische therapie (waaronder retinoïde, stikstofmosterd of imiquimod)
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Levensverwachting van minimaal 6 maanden
• Uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling: Leukocyten >= 2.000/mcl
• Uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling: absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling: Bloedplaatjes >= 100.000/mcl
• Uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling: hemoglobine >= 9 g/dl OF >= 5,6 mmol/l
• Uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling: Serum totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
• Uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling: aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN OF =< 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen
• Uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling: Serumcreatinine =< 1,5 x ULN OF gemeten of berekende creatinineklaring >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatinineklaring (CrCl)-waarden > 1,5 x institutionele ULN (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl)
• Uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling: Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, in welk geval de INR of PT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik voor het antistollingsmiddel moet liggen
• Uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling: Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, in welk geval de aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik voor het antistollingsmiddel moet vallen
• Uitgevoerd binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling: Schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen institutionele grenzen (dwz: normaal); als TSH hoger of lager is dan de institutionele limieten, kunnen patiënten deelnemen als hun thyroxine (T4) binnen de normale limieten (WNL) ligt; patiënten kunnen een stabiele dosis vervangende schildkliermedicatie gebruiken; dosisaanpassingen zijn toegestaan ​​indien nodig
• Patiënten moeten weefsel verstrekken van een ponsbiopsie van de huid bij baseline, op het moment van een klinisch voorval (op het moment van respons, progressie of verschijnen van een nieuwe laesie) en aan het einde van de behandeling; extra ponsbiopten om de 3 cycli zijn optioneel; een archiefweefselmonster is optioneel
• Een meetbare ziekte hebben op basis van een aangepaste, naar ernst gewogen beoordelingstool (mSWAT); tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vanaf het moment van het bezoek voorafgaand aan de studie, tijdens de loop van de studie en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van medicatie bestuderen

  • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
  • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit vanaf het moment van het bezoek voorafgaand aan de studie, gedurende het onderzoek en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van medicatie bestuderen; patiënten in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie
  • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is tijdens haar deelname aan deze studie, moet ze haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de MK-3475-toediening
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend

  • Opmerking: patiënten met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor de studie
  • Opmerking: als patiënten een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen
• Patiënten die momenteel deelnemen aan of hebben deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of een onderzoeksapparaat gebruiken binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt therapeutische systemische steroïdtherapie of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam gehad binnen 4 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan

• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie

  • Patiënten met carcinomateuze meningitis moeten eveneens worden uitgesloten
  • Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en dat eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen. metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MK-3475
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn; patiënten met vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen vormen een uitzondering op deze regel; patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van de studie; het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de hoofdonderzoeker van het protocol (PI) en het Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN); patiënten met hypothyreoïdie stabiel op hormoonsubstitutie of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Heeft eerdere therapie gekregen met een anti-geprogrammeerde celdood (PD)-1, anti-PD-ligand (L)1, anti-PD-L2
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van het onderzoek zouden beperken vereisten
• Geschiedenis van andere longaandoeningen zoals emfyseem of chronische obstructieve longziekte (geforceerd expiratoir volume in één seconde [FEV1] < 60% van voorspeld voor lengte en leeftijd); longfunctietesten (PFT's) zijn vereist bij patiënten met een langdurige rookgeschiedenis of symptomen van ademhalingsstoornissen

• zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het bezoek voorafgaand aan de studie tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MK-3475

  • Mannen en niet-zwangere vrouwen die geen borstvoeding geven, kunnen worden ingeschreven als ze bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of als het zeer onwaarschijnlijk wordt geacht dat ze zwanger zullen worden; hoogst onwaarschijnlijk om zwanger te worden wordt gedefinieerd als 1) chirurgisch gesteriliseerd, of 2) postmenopauzaal (een vrouw die >= 45 jaar oud is en langer dan 1 jaar geen menstruatie heeft gehad, wordt als postmenopauzaal beschouwd), of 3) niet heteroseksueel actief gedurende de duur van de studie; de twee anticonceptiemethoden kunnen een barrièremethode zijn of een barrièremethode plus een hormonale methode om zwangerschap te voorkomen; patiënten moeten anticonceptie gaan gebruiken vanaf het moment van het bezoek voorafgaand aan de studie, gedurende de loop van de studie en gedurende 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie; de volgende worden als geschikte barrièremethoden voor anticonceptie beschouwd: pessarium, condoom (door de partner), koperen spiraaltje, spons of zaaddodend middel; geschikte hormonale anticonceptiva omvatten elk geregistreerd en op de markt gebracht anticonceptiemiddel dat een oestrogeen en/of een progestageen middel bevat (inclusief orale, subcutane, intra-uteriene of intramusculaire middelen)
  • Patiënten moeten worden geïnformeerd dat het innemen van de studiemedicatie onbekende risico's voor de foetus (ongeboren baby) met zich mee kan brengen als er tijdens de studie zwangerschap zou optreden; om aan het onderzoek deel te nemen moeten zij zich houden aan de anticonceptie-eis (hierboven beschreven) voor de duur van het onderzoek en tijdens de follow-upperiode; als er enige twijfel bestaat dat een patiënt niet op betrouwbare wijze zal voldoen aan de vereisten voor anticonceptie, mag die patiënt niet in het onderzoek worden opgenomen
  • Als een patiënt onbedoeld zwanger wordt tijdens de behandeling met MK-3475, wordt de patiënt onmiddellijk uit het onderzoek verwijderd; de site neemt minstens maandelijks contact op met de patiënt en documenteert de status van de patiënt totdat de zwangerschap is voltooid of beëindigd; de uitkomst van de zwangerschap wordt onverwijld en binnen 24 uur gerapporteerd als de uitkomst een ernstige bijwerking is (bijv. overlijden, abortus, aangeboren afwijking of andere invaliderende of levensbedreigende complicatie voor de moeder of pasgeborene); de onderzoeksonderzoeker zal alles in het werk stellen om toestemming te verkrijgen om de uitkomst van de zwangerschap te volgen en de toestand van de foetus of pasgeborene te rapporteren; als een mannelijke patiënt zijn vrouwelijke partner zwanger maakt, moet het onderzoekspersoneel ter plaatse onmiddellijk worden geïnformeerd en moet de zwangerschap worden gemeld en gevolgd

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen deelnemen INDIEN ze aan de volgende deelnamevereisten voldoen:

  • Ze moeten stabiel zijn op hun antiretrovirale regime en ze moeten gezond zijn vanuit hiv-perspectief
  • Ze moeten een CD4-telling hebben van meer dan 250 cellen/mcl
  • Ze mogen geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] is gedetecteerd)
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen
• Heeft een bekende infectie met humaan T-lymfotroop virus type 1 (HTLV).
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis