Pembrolizumab v léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním stadiem IB-IVB Mycosis Fungoides nebo Sezaryho syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Tato studie bude zahrnovat subjekty ve stádiu IB-IVB MF/SS (maximální stádium, protože způsobilost určí diagnóza) a kteří relabovali, jsou refrakterní nebo progredovali po alespoň jedné standardní systémové terapii; aktuální stadium onemocnění v době vstupu bude také zdokumentováno, ale nebude použito pro způsobilost

• Subjekty musí mít následující minimální období vymývání a zotavení z nežádoucích příhod (AE) z předchozí léčby bez léčby mezi dokumentací relapsu/progrese a zařazením konkrétně:

  • >= 2 týdny pro lokální radiační terapii
  • >= 4 týdny u systémových cytotoxických protinádorových látek, protinádorových výzkumných látek, které nejsou definovány jako imunoterapie, nebo u monoklonálních protilátek cílených na nádor (mAb) s výjimkou alemtuzumabu, u kterého je vymývání nejméně 8 týdnů
  • >= 15 týdnů pro anti-shluk diferenciace (CD)137 nebo anticytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacíleného na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolního bodu )
  • >= 2 týdny od vyléčení (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) nežádoucích účinků v důsledku provedených postupů nebo podaných terapeutických látek
  • >= 2 týdny pro retinoidy, interferony, vorinostat, romidepsin, denileukin diftitox a terapeutické dávky perorálních kortikosteroidů (fyziologické substituční dávky perorálních kortikosteroidů jsou povoleny, topické kortikosteroidy jsou povoleny)
  • >= 2 týdny na fototerapii
  • >= 1 týden pro topickou terapii (včetně retinoidu, dusíkatého yperitu nebo imichimodu)
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců
• Provedeno do 10 dnů od zahájení léčby: Leukocyty >= 2 000/mcL
• Provedeno do 10 dnů od zahájení léčby: Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL
• Provedeno do 10 dnů od zahájení léčby: krevní destičky >= 100 000/mcL
• Provedeno do 10 dnů od zahájení léčby: Hemoglobin >= 9 g/dl NEBO >= 5,6 mmol/l
• Provedeno do 10 dnů od zahájení léčby: Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• Prováděno do 10 dnů od zahájení léčby: Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN NEBO =< 5 x ULN pro pacienty s metastázami v játrech
• Provedeno do 10 dnů od zahájení léčby: Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu >= 60 ml/min u subjektu s hladinami clearance kreatininu (CrCl) > 1,5 x institucionální ULN (rychlost glomerulární filtrace [GFR] může také použít místo kreatininu nebo CrCl)
• Provedeno do 10 dnů od zahájení léčby: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, v takovém případě musí být INR nebo PT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulantu
• Provedeno do 10 dnů od zahájení léčby: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, v takovém případě musí být aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití pro antikoagulant
• Provedeno do 10 dnů od zahájení léčby: Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v rámci ústavních limitů (tj.: normální); pokud je TSH vyšší nebo nižší než limity stanovené v ústavě, pacienti se mohou zúčastnit, pokud je jejich tyroxin (T4) v normálních limitech (WNL); pacienti mohou být na stabilní dávce substituční léčby štítné žlázy; v případě potřeby jsou povoleny úpravy dávky
• Pacienti musí poskytnout tkáň z biopsie kůže na začátku léčby, v době klinické příhody (v době odpovědi, progrese nebo objevení se nové léze) a na konci léčby; další punčové biopsie každé 3 cykly jsou volitelné; archivní vzorek tkáně je volitelný
• Mít měřitelné onemocnění založené na modifikovaném nástroji hodnocení závažnosti (mSWAT); nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese

• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) od doby návštěvy před zahájením studie, v průběhu studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovat léky

  • Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
  • Pacientky ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity od doby návštěvy před zahájením studie, v průběhu studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní léky; pacientky ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok
  • Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání MK-3475
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny

  • Poznámka: pacienti s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat
  • Poznámka: Pokud pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Pacienti, kteří se v současné době účastní nebo se účastnili studie zkoumající látky nebo používají zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává terapeutickou systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se neuzdravil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; mezi výjimky patří bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ rakovina děložního čípku, která prošla potenciálně kurativní terapií

• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni

  • Rovněž by měli být vyloučeni pacienti s karcinomatózní meningitidou
  • Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-3475
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva; pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla; pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni; použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s hlavním zkoušejícím protokolu (PI) a Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN); pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Dostal předchozí léčbu anti-programovanou buněčnou smrtí (PD)-1, anti-PD-ligand (L)1, anti-PD-L2
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie požadavky
• Anamnéza jiného plicního onemocnění, jako je emfyzém nebo chronická obstrukční plicní nemoc, (objem usilovného výdechu za jednu sekundu [FEV1] < 60 % předpokládaného pro výšku a věk); U pacientů s prodlouženou kuřáckou anamnézou nebo příznaky respirační dysfunkce jsou vyžadovány plicní funkční testy (PFT).

• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje návštěvou před zahájením studie až do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MK-3475

  • Muži a netěhotné a nekojící ženy mohou být zapsáni, pokud jsou ochotni používat 2 metody antikoncepce nebo se považuje za vysoce nepravděpodobné, že by otěhotněli; vysoce nepravděpodobné otěhotnění je definováno jako 1) chirurgicky sterilizovaná nebo 2) postmenopauzální (žena, které je >= 45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok, bude považována za postmenopauzální), nebo 3) není heterosexuálně aktivní pro dobu studia; dvě metody antikoncepce mohou být bariérová metoda nebo bariérová metoda plus hormonální metoda k prevenci těhotenství; pacientky by měly začít používat antikoncepci od doby návštěvy před studií, v průběhu studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace; za adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce jsou považovány: diafragma, kondom (partnerem), měděné nitroděložní tělísko, houba nebo spermicid; vhodná hormonální antikoncepce bude zahrnovat jakékoli registrované a prodávané antikoncepční činidlo, které obsahuje estrogen a/nebo progestační činidlo (včetně perorálních, subkutánních, intrauterinních nebo intramuskulárních činidel)
  • Pacientky by měly být informovány o tom, že užívání studovaného léku může zahrnovat neznámá rizika pro plod (nenarozené dítě), pokud by během studie došlo k těhotenství; aby se mohli zúčastnit studie, musí dodržovat požadavek antikoncepce (popsaný výše) po dobu trvání studie a během následného období; pokud existuje nějaká otázka, že pacientka nebude spolehlivě splňovat požadavky na antikoncepci, neměla by být zařazena do studie
  • Pokud pacientka během léčby MK-3475 nedopatřením otěhotní, bude okamžitě vyřazena ze studie; místo bude pacientku kontaktovat alespoň jednou měsíčně a bude dokumentovat její stav, dokud nebude těhotenství dokončeno nebo ukončeno; výsledek těhotenství bude oznámen neprodleně a do 24 hodin, pokud je výsledkem závažný nepříznivý zážitek (např. smrt, potrat, vrozená anomálie nebo jiná invalidizující nebo život ohrožující komplikace matky nebo novorozence); zkoušející vyvine veškeré úsilí, aby získal povolení sledovat výsledek těhotenství a hlásit stav plodu nebo novorozence; pokud mužský pacient oplodní svou partnerku, musí být okamžitě informován personál na místě studie a těhotenství nahlášeno a sledováno

• Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), se mohou zúčastnit, pokud splňují následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být stabilní na svém antiretrovirovém režimu a musí být zdraví z hlediska HIV
  • Musí mít počet CD4 vyšší než 250 buněk/mcL
  • Nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Má známou infekci lidským T-lymfotropním virem typu 1 (HTLV).
• Pacient má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu