Pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con micosis fungoide o síndrome de Sézary en estadio IB-IVB recidivante o refractario

Criterios de inclusión:

• Este ensayo incluirá sujetos con estadio IB-IVB MF/SS (el estadio máximo desde el diagnóstico determinará la elegibilidad) y que hayan recaído, sean refractarios o hayan progresado después de al menos una terapia sistémica estándar; También se documentará el estadio actual de la enfermedad en el momento del ingreso, pero no se utilizará para determinar la elegibilidad.

• Los sujetos deben tener el siguiente período mínimo de lavado y recuperación de eventos adversos (EA) de tratamientos anteriores sin tratamiento entre la documentación de la recaída/progresión y la inscripción de específicamente:

  • >= 2 semanas para radioterapia local
  • >= 4 semanas para agentes anticancerígenos citotóxicos sistémicos, agentes anticancerígenos en investigación que no están definidos como inmunoterapia o para anticuerpos monoclonales (mAb) dirigidos a tumores, con la excepción de alemtuzumab para el cual el lavado es de al menos 8 semanas
  • >= 15 semanas para el antigrupo de diferenciación (CD)137 o la proteína 4 asociada a los linfocitos T anticitotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de control )
  • >= 2 semanas desde la resolución (es decir, =< grado 1 o al inicio) de EA debido a procedimientos realizados o agentes terapéuticos administrados
  • >= 2 semanas para retinoides, interferones, vorinostat, romidepsina, denileukin diftitox y dosis terapéuticas de corticosteroides orales (se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides orales, se permiten corticosteroides tópicos)
  • >= 2 semanas para fototerapia
  • >= 1 semana para terapia tópica (incluidos retinoides, mostaza nitrogenada o imiquimod)
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Esperanza de vida de al menos 6 meses.
• Realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento: Leucocitos >= 2,000/mcL
• Realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento: Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento: Plaquetas >= 100,000/mcL
• Realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento: Hemoglobina >= 9 g/dL O >= 5,6 mmol/L
• Realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento: Bilirrubina total en suero = < 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) O bilirrubina directa = < LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento: aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de glutamato piruvato [SGPT]) =< 2,5 x ULN O =< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas
• Realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento: Creatinina sérica =< 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 60 ml/min para sujetos con niveles de aclaramiento de creatinina (CrCl) > 1,5 x LSN institucional (la tasa de filtración glomerular [TFG] también puede utilizarse en lugar de creatinina o CrCl)
• Realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento: Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso el INR o el PT deben estar dentro del rango terapéutico de uso previsto para el anticoagulante
• Realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento: tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico de uso previsto para el anticoagulante
• Realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento: hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los límites institucionales (es decir, normal); si la TSH es mayor o menor que los límites institucionales, los pacientes pueden participar si su tiroxina (T4) está dentro de los límites normales (WNL); los pacientes pueden estar en una dosis estable de medicación tiroidea de reemplazo; se permiten ajustes de dosis si es necesario
• Los pacientes deben aportar tejido procedente de una biopsia en sacabocados de la piel al inicio, en el momento de un evento clínico (en el momento de la respuesta, progresión o aparición de una nueva lesión) y al final del tratamiento; las biopsias con sacabocados adicionales cada 3 ciclos son opcionales; una muestra de tejido de archivo es opcional
• Tener una enfermedad medible basada en la herramienta de evaluación ponderada de gravedad modificada (mSWAT); las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones

• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) desde el momento de la visita previa al estudio, durante el curso del estudio y durante 120 días después de la última dosis de estudio de medicación

  • Las pacientes en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
  • Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual desde el momento de la visita previa al estudio, durante el curso del estudio y durante 120 días después de la última dosis de medicación del estudio; Las pacientes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de MK-3475
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes

  • Nota: los pacientes con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia
• Pacientes que actualmente participan o han participado en un estudio de un agente en investigación o que usan un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos terapéuticos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de AE ​​debido a agentes administrados más de 4 semanas antes
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa

• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico.

  • Los pacientes con meningitis carcinomatosa también deben ser excluidos.
  • Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-3475
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores; los pacientes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla; los pacientes que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio; el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el investigador principal del protocolo (PI) y la Red de Ensayos de Inmunoterapia del Cáncer (CITN); los pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el paciente participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Ha recibido terapia previa con un anti-muerte celular programada (PD)-1, anti-PD-ligando (L)1, anti-PD-L2
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio requisitos
• Antecedentes de otra enfermedad pulmonar como enfisema o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (volumen espiratorio forzado en un segundo [FEV1] < 60 % del previsto para la altura y la edad); Se requieren pruebas de función pulmonar (PFT) en pacientes con antecedentes prolongados de tabaquismo o síntomas de disfunción respiratoria.

• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita previa al estudio hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con MK-3475

  • Los hombres y las mujeres que no están embarazadas ni amamantando pueden inscribirse si están dispuestos a usar 2 métodos anticonceptivos o se considera que es muy poco probable que conciban; altamente improbable de concebir se define como 1) esterilizada quirúrgicamente, o 2) posmenopáusica (una mujer que tiene >= 45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante más de 1 año se considerará posmenopáusica), o 3) no heterosexualmente activa durante la duración del estudio; los dos métodos anticonceptivos pueden ser un método de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo; los pacientes deben comenzar a usar métodos anticonceptivos desde el momento de la visita previa al estudio, durante el curso del estudio y durante 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; los siguientes se consideran métodos anticonceptivos de barrera adecuados: diafragma, condón (por parte de la pareja), dispositivo intrauterino de cobre, esponja o espermicida; los anticonceptivos hormonales apropiados incluirán cualquier agente anticonceptivo registrado y comercializado que contenga un estrógeno y/o un agente progestacional (incluidos los agentes orales, subcutáneos, intrauterinos o intramusculares)
  • Se debe informar a los pacientes que tomar el medicamento del estudio puede implicar riesgos desconocidos para el feto (bebé por nacer) si se produjera un embarazo durante el estudio; para participar en el estudio deben cumplir con el requisito de anticoncepción (descrito anteriormente) durante la duración del estudio y durante el período de seguimiento; si hay alguna duda de que un paciente no cumplirá de manera confiable con los requisitos de anticoncepción, ese paciente no debe ingresar al estudio
  • Si una paciente queda embarazada sin darse cuenta mientras está en tratamiento con MK-3475, la paciente será retirada inmediatamente del estudio; el sitio se comunicará con la paciente al menos una vez al mes y documentará el estado de la paciente hasta que el embarazo se haya completado o terminado; el resultado del embarazo se informará sin demora y dentro de las 24 horas si el resultado es una experiencia adversa grave (p. ej., muerte, aborto, anomalía congénita u otra complicación incapacitante o potencialmente mortal para la madre o el recién nacido); el investigador del estudio hará todo lo posible para obtener permiso para seguir el resultado del embarazo e informar sobre el estado del feto o del recién nacido; si un paciente varón deja embarazada a su pareja, se debe informar inmediatamente al personal del estudio en el sitio y se debe informar y seguir el embarazo

• Los pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar estables con su régimen antirretroviral y deben estar saludables desde la perspectiva del VIH.
  • Deben tener un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL
  • No deben estar recibiendo terapia profiláctica para una infección oportunista.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Tiene una infección conocida por el virus linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV)
• El paciente tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual