Pembrolizumab nel trattamento di pazienti con micosi fungoide in stadio IB-IVB recidivante o refrattario o sindrome di Sezary

Criterio di inclusione:

• Questo studio includerà soggetti con MF/SS in stadio IB-IVB (stadio massimo dal momento in cui la diagnosi determinerà l'ammissibilità) e che hanno avuto una recidiva, sono refrattari o sono progrediti dopo almeno una terapia sistemica standard; anche lo stadio attuale della malattia al momento dell'ingresso sarà documentato ma non sarà utilizzato per l'ammissibilità

• I soggetti devono avere il seguente periodo minimo di wash-out e recupero di eventi avversi (AE) da trattamenti precedenti senza trattamento tra la documentazione di recidiva/progressione e l'arruolamento di:

  • >= 2 settimane per radioterapia locale
  • >= 4 settimane per agenti antitumorali citotossici sistemici, agenti sperimentali antitumorali che non sono definiti come immunoterapia o per anticorpi monoclonali mirati al tumore (mAbs) con l'eccezione di alemtuzumab per il quale il washout è di almeno 8 settimane
  • >= 15 settimane per l'anti-cluster of differenziation (CD)137 o la proteina 4 associata ai linfociti T anti-citotossici (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint )
  • >= 2 settimane dalla risoluzione (cioè =< grado 1 o al basale) degli eventi avversi dovuti a procedure eseguite o agenti terapeutici somministrati
  • >= 2 settimane per retinoidi, interferoni, vorinostat, romidepsina, denileuchina diftitox e dosi terapeutiche di corticosteroidi orali (sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi orali, sono consentiti corticosteroidi topici)
  • >= 2 settimane per la fototerapia
  • >= 1 settimana per terapia topica (inclusi retinoidi, senape azotata o imiquimod)
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi
• Eseguito entro 10 giorni dall'inizio del trattamento: Leucociti >= 2.000/mcL
• Eseguito entro 10 giorni dall'inizio del trattamento: Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Eseguito entro 10 giorni dall'inizio del trattamento: Piastrine >= 100.000/mcL
• Eseguito entro 10 giorni dall'inizio del trattamento: Emoglobina >= 9 g/dL OPPURE >= 5,6 mmol/L
• Eseguito entro 10 giorni dall'inizio del trattamento: bilirubina totale sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• Eseguito entro 10 giorni dall'inizio del trattamento: Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN O = < 5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche
• Eseguito entro 10 giorni dall'inizio del trattamento: creatinina sierica =< 1,5 x ULN OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata >= 60 mL/min per soggetti con livelli di clearance della creatinina (CrCl) > 1,5 x ULN istituzionale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può anche essere utilizzato al posto della creatinina o CrCl)
• Eseguito entro 10 giorni dall'inizio del trattamento: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, nel qual caso l'INR o il PT devono rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per l'anticoagulante
• Eseguito entro 10 giorni dall'inizio del trattamento: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, nel qual caso l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per l'anticoagulante
• Eseguito entro 10 giorni dall'inizio del trattamento: Ormone stimolante la tiroide (TSH) entro i limiti istituzionali (vale a dire: normale); se il TSH è maggiore o minore dei limiti istituzionali, i pazienti possono partecipare se la loro tiroxina (T4) rientra nei limiti normali (WNL); i pazienti possono assumere una dose stabile di farmaci tiroidei sostitutivi; aggiustamenti della dose sono consentiti se necessario
• I pazienti devono fornire il tessuto da una biopsia della pelle con punch al basale, al momento di un evento clinico (al momento della risposta, progressione o comparsa di una nuova lesione) e alla fine del trattamento; ulteriori biopsie con punzone ogni 3 cicli sono facoltative; un campione di tessuto d'archivio è facoltativo
• Avere una malattia misurabile basata su uno strumento di valutazione ponderato per gravità modificato (mSWAT); le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni

• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) dal momento della visita pre-studio, per tutto il corso dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose di studiare farmaci

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale dal momento della visita pre-studio, per tutto il corso dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose di studiare farmaci; i pazienti in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di MK-3475
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima

  • Nota: i pazienti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se i pazienti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Pazienti che stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizzano un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea terapeutica sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa

• I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico

  • Dovrebbero essere esclusi anche i pazienti con meningite carcinomatosa
  • I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-3475
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori; i pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola; i pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio; l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il ricercatore principale del protocollo (PI) e il Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN); i pazienti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anti-morte cellulare programmata (PD)-1, anti-PD-ligando (L)1, anti-PD-L2
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità allo studio requisiti
• Storia di altre malattie polmonari come enfisema o broncopneumopatia cronica ostruttiva, (volume espiratorio forzato in un secondo [FEV1] <60% del previsto per altezza ed età); i test di funzionalità polmonare (PFT) sono richiesti nei pazienti con storia prolungata di fumo o sintomi di disfunzione respiratoria

• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita pre-studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MK-3475

  • Gli uomini e le donne non gravide e che non allattano possono essere arruolati se sono disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o sono considerati altamente improbabili per concepire; alta probabilità di concepimento è definita come 1) sterilizzata chirurgicamente, o 2) in postmenopausa (una donna che ha >= 45 anni di età e non ha avuto mestruazioni da più di 1 anno sarà considerata in postmenopausa), o 3) non eterosessuale attiva per la durata dello studio; i due metodi contraccettivi possono essere il metodo di barriera o un metodo di barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza; i pazienti devono iniziare a utilizzare il controllo delle nascite dal momento della visita pre-studio, durante il corso dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; sono considerati metodi contraccettivi di barriera adeguati: diaframma, preservativo (da parte del partner), dispositivo intrauterino di rame, spugna o spermicida; contraccettivi ormonali appropriati includeranno qualsiasi agente contraccettivo registrato e commercializzato che contenga un estrogeno e/o un agente progestinico (inclusi agenti orali, sottocutanei, intrauterini o intramuscolari)
  • I pazienti devono essere informati che l'assunzione del farmaco in studio può comportare rischi sconosciuti per il feto (bambino non ancora nato) se dovesse verificarsi una gravidanza durante lo studio; per partecipare allo studio devono rispettare l'obbligo di contraccezione (descritto sopra) per la durata dello studio e durante il periodo di follow-up; in caso di dubbi sul fatto che un paziente non soddisfi in modo affidabile i requisiti per la contraccezione, tale paziente non deve essere inserito nello studio
  • Se una paziente rimane inavvertitamente incinta durante il trattamento con MK-3475, la paziente verrà immediatamente rimossa dallo studio; il sito contatterà la paziente almeno una volta al mese e documenterà lo stato della paziente fino al completamento o all'interruzione della gravidanza; l'esito della gravidanza sarà segnalato senza indugio ed entro 24 ore se l'esito è un'esperienza avversa grave (ad es. morte, aborto, anomalia congenita o altra complicazione invalidante o pericolosa per la vita della madre o del neonato); lo sperimentatore dello studio farà ogni sforzo per ottenere il permesso di seguire l'esito della gravidanza e riferire le condizioni del feto o del neonato; se un paziente di sesso maschile mette incinta la sua compagna, il personale dello studio presso il sito deve essere informato immediatamente e la gravidanza deve essere segnalata e seguita

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE soddisfano i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere stabili con il loro regime antiretrovirale e devono essere sani dal punto di vista dell'HIV
  • Devono avere una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL
  • Non devono ricevere una terapia profilattica per un'infezione opportunistica
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha una nota infezione da virus T-linfotropico umano di tipo 1 (HTLV).
• Il paziente ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso