Pembrolizumab w leczeniu pacjentów z nawrotem lub opornością na leczenie w stadium IB-IVB Ziarniniak grzybiasty lub zespół Sezary'ego

Kryteria przyjęcia:

• Badanie to obejmie pacjentów w stadium IB-IVB MF/SS (maksymalny stopień zaawansowania od diagnozy będzie decydował o zakwalifikowaniu się do badania), u których doszło do nawrotu, są oporni na leczenie lub u których nastąpiła progresja choroby po co najmniej jednej standardowej terapii ogólnoustrojowej; aktualne stadium choroby w momencie wjazdu również zostanie udokumentowane, ale nie będzie wykorzystywane do kwalifikowalności

• Uczestnicy muszą mieć następujący minimalny okres wymywania i powrotu do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych (AE) z poprzednich terapii bez leczenia między udokumentowaniem nawrotu/progresji a włączeniem w szczególności:

  • >= 2 tygodnie na miejscową radioterapię
  • >= 4 tygodnie dla cytotoksycznych leków przeciwnowotworowych o działaniu ogólnoustrojowym, badanych leków przeciwnowotworowych, które nie są zdefiniowane jako immunoterapia lub przeciwciał monoklonalnych (mAb) skierowanych przeciwko nowotworowi, z wyjątkiem alemtuzumabu, w przypadku którego wypłukanie wynosi co najmniej 8 tygodni
  • >= 15 tygodni w przypadku anty-klastra różnicowania (CD)137 lub antycytotoksycznego białka związanego z limfocytami T 4 (CTLA-4) (w tym ipilimumabu lub jakiegokolwiek innego przeciwciała lub leku specyficznie ukierunkowanego na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych )
  • >= 2 tygodnie od ustąpienia (tj. =< stopnia 1. lub na początku badania) AE z powodu wykonanych zabiegów lub podanych środków terapeutycznych
  • >= 2 tygodnie dla retinoidów, interferonów, worinostatu, romidepsyny, denileukiny diftitox i terapeutycznych dawek doustnych kortykosteroidów (fizjologiczne dawki zastępcze doustnych kortykosteroidów są dozwolone, miejscowe kortykosteroidy są dozwolone)
  • >= 2 tygodnie na fototerapię
  • >= 1 tydzień dla terapii miejscowej (w tym retinoidów, iperytu azotowego lub imikwimodu)
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy
• Wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia: Leukocyty >= 2000/mcL
• Wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia: Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/mcL
• Wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia: Płytki krwi >= 100 000/mcL
• Wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia: Hemoglobina >= 9 g/dL LUB >= 5,6 mmol/L
• Wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia: bilirubina całkowita w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
• Wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia: aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x GGN OR = < 5 x GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby
• Wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia: Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny >= 60 ml/min u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) > 1,5 x GGN w placówce (wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR] może również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl)
• Wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) = < 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, w którym to przypadku INR lub PT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leku przeciwzakrzepowego
• Wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia: Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, w którym to przypadku aPTT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leku przeciwzakrzepowego
• Wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia: hormon tyreotropowy (TSH) w granicach instytucji (tzn.: norma); jeśli TSH jest większe lub mniejsze niż limity instytucjonalne, pacjenci mogą uczestniczyć, jeśli ich tyroksyna (T4) mieści się w granicach normy (WNL); pacjenci mogą przyjmować stałą dawkę leku zastępczego na tarczycę; dostosowanie dawki jest dozwolone w razie potrzeby
• Pacjenci muszą dostarczyć tkankę z biopsji punktowej skóry na początku badania, w momencie wystąpienia zdarzenia klinicznego (w momencie wystąpienia odpowiedzi, progresji lub pojawienia się nowej zmiany) oraz na zakończenie leczenia; dodatkowe biopsje punktowe co 3 cykle są opcjonalne; archiwalna próbka tkanki jest opcjonalna
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o zmodyfikowane narzędzie do oceny ciężkości ważonej (mSWAT); zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję takich zmian

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) od momentu wizyty przed badaniem, przez cały czas trwania badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki studiować leki

  • Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
  • Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub być sterylne chirurgicznie lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej od czasu wizyty przed badaniem, przez cały czas trwania badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanie leków; pacjentki w wieku rozrodczym to pacjentki, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miesiączkują od > 1 roku
  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania MK-3475
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej

  • Uwaga: pacjenci z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli pacjenci przeszli poważną operację, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą lub brali udział w badaniu leku badanego lub używali badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leku
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje terapeutyczną ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) z AE z powodu środków podanych ponad 4 tygodnie wcześniej
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii

• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego

  • Należy również wykluczyć pacjentów z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych
  • Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MK-3475
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych; wyjątek od tej reguły stanowią pacjenci z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą; pacjenci, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie byliby wykluczeni z badania; stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem protokołu (PI) i Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN); pacjenci ze stabilną hormonalną niedoczynnością tarczycy lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczeni z badania
• ma historię lub obecne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Otrzymał wcześniejszą terapię anty-programowaną śmiercią komórkową (PD)-1, anty-PD-ligand (L)1, anty-PD-L2
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, śródmiąższowa choroba płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z badaniem wymagania
• Historia innych chorób płuc, takich jak rozedma płuc lub przewlekła obturacyjna choroba płuc (natężona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy [FEV1] < 60% wartości należnej dla wzrostu i wieku); testy czynnościowe płuc (PFT) są wymagane u pacjentów z długotrwałą historią palenia lub objawami dysfunkcji układu oddechowego

• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przed badaniem do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MK-3475

  • Mężczyźni i kobiety niebędące w ciąży i niekarmiące piersią mogą zostać zapisani, jeśli chcą stosować 2 metody antykoncepcji lub istnieje małe prawdopodobieństwo zajścia w ciążę; z dużym prawdopodobieństwem zajścia w ciążę jest definiowana jako 1) wysterylizowana chirurgicznie lub 2) po menopauzie (kobieta w wieku >= 45 lat, która nie miesiączkuje dłużej niż 1 rok, zostanie uznana za po menopauzie) lub 3) nieaktywna heteroseksualnie przez czas trwania badania; dwie metody kontroli urodzeń mogą być metodą barierową lub metodą barierową plus metodą hormonalną zapobiegającą ciąży; pacjentki powinny rozpocząć stosowanie antykoncepcji od momentu wizyty przed badaniem, przez cały czas trwania badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; za odpowiednie barierowe metody antykoncepcji uważa się: diafragmę, prezerwatywę (przez partnera), miedzianą wkładkę wewnątrzmaciczną, gąbkę lub środek plemnikobójczy; odpowiednie hormonalne środki antykoncepcyjne obejmują każdy zarejestrowany i wprowadzony do obrotu środek antykoncepcyjny zawierający estrogen i/lub środek progestagenny (w tym środki doustne, podskórne, domaciczne lub domięśniowe)
  • Pacjentów należy poinformować, że przyjmowanie badanego leku może wiązać się z nieznanym ryzykiem dla płodu (nienarodzonego dziecka), jeśli ciąża zajdzie w trakcie badania; aby wziąć udział w badaniu muszą przestrzegać wymogu antykoncepcji (opisanego powyżej) w czasie trwania badania i w okresie kontrolnym; jeśli istnieje jakakolwiek wątpliwość, że pacjentka nie będzie rzetelnie spełniać wymagań dotyczących antykoncepcji, pacjentka ta nie powinna być włączana do badania
  • Jeśli pacjentka nieumyślnie zajdzie w ciążę podczas leczenia MK-3475, zostanie natychmiast usunięta z badania; ośrodek będzie kontaktował się z pacjentką co najmniej raz w miesiącu i dokumentował stan pacjentki do czasu zakończenia lub przerwania ciąży; wynik ciąży zostanie zgłoszony niezwłocznie iw ciągu 24 godzin, jeśli wynikiem jest poważne zdarzenie niepożądane (np. śmierć, aborcja, wada wrodzona lub inne upośledzenie lub zagrażające życiu powikłanie matki lub noworodka); badacz dołoży wszelkich starań, aby uzyskać zgodę na śledzenie przebiegu ciąży i informowanie o stanie płodu lub noworodka; jeśli pacjent płci męskiej zapłodni swoją partnerkę, należy natychmiast poinformować o tym personel ośrodka badawczego, a ciążę zgłosić i obserwować

• Pacjenci, którzy są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają następujące wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być stabilni na swoim schemacie antyretrowirusowym i muszą być zdrowi z perspektywy HIV
  • Muszą mieć liczbę CD4 większą niż 250 komórek/ml
  • Nie mogą być leczeni profilaktycznie w przypadku zakażenia oportunistycznego
• Wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Ma znane zakażenie ludzkim wirusem T-limfotropowym typu 1 (HTLV).
• Pacjent ma w wywiadzie (niezakaźne) zapalenie płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc