Пембролизумаб в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным микозом стадии IB-IVB Fungoides или синдромом Сезари

Критерии включения:

• В это исследование будут включены субъекты со стадией IB-IVB MF/SS (максимальная стадия с момента постановки диагноза будет определять право на участие), у которых возник рецидив, рефрактерность или прогрессирование после как минимум одной стандартной системной терапии; текущая стадия заболевания на момент поступления также будет задокументирована, но не будет использоваться для определения права на участие.

• Субъекты должны иметь следующий минимальный период вымывания и восстановления нежелательных явлений (НЯ) после предыдущего лечения без лечения между документированием рецидива/прогрессирования и регистрацией, в частности:

  • >= 2 недели для местной лучевой терапии
  • >= 4 недели для системных цитотоксических противоопухолевых препаратов, исследуемых противоопухолевых препаратов, не определяемых как иммунотерапия, или для моноклональных антител (мАт), нацеленных на опухоль, за исключением алемтузумаба, для которого вымывание составляет не менее 8 недель
  • >= 15 недель для антикластерной дифференцировки (CD)137 или антицитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек )
  • >= 2 недель после разрешения (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от НЯ из-за выполненных процедур или введенных терапевтических средств
  • >= 2 недели для ретиноидов, интерферонов, вориностата, ромидепсина, денилейкина дифтитокса и терапевтических доз пероральных кортикостероидов (разрешены физиологические заместительные дозы пероральных кортикостероидов, разрешены топические кортикостероиды)
  • >= 2 недели для фототерапии
  • >= 1 неделя для местной терапии (включая ретиноиды, азотистый иприт или имихимод)
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев
• Выполнено в течение 10 дней после начала лечения: лейкоциты >= 2000/мкл.
• Выполнено в течение 10 дней после начала лечения: абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл.
• Выполнено в течение 10 дней после начала лечения: тромбоциты >= 100 000/мкл
• Выполнено в течение 10 дней после начала лечения: гемоглобин >= 9 г/дл ИЛИ >= 5,6 ммоль/л
• Выполняется в течение 10 дней после начала лечения: общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Выполнено в течение 10 дней после начала лечения: Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН ИЛИ = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень
• Выполняется в течение 10 дней после начала лечения: креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина > = 60 мл/мин для субъектов с уровнями клиренса креатинина (CrCl) > 1,5 x ВГН учреждения (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или CrCl)
• Выполняется в течение 10 дней после начала лечения: международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, и в этом случае МНО или ПВ должны находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянта.
• Выполняется в течение 10 дней после начала лечения: активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, и в этом случае аЧТВ должно находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянта.
• Выполнено в течение 10 дней после начала лечения: тиреостимулирующий гормон (ТТГ) в установленных пределах (т.е. в норме); если ТТГ больше или меньше установленного предела, пациенты могут участвовать, если их тироксин (Т4) находится в пределах нормы (WNL); пациенты могут получать стабильную дозу заместительной терапии щитовидной железы; при необходимости допускается коррекция дозы
• Пациенты должны предоставить ткань из пункционной биопсии кожи на исходном уровне, во время клинического явления (во время ответа, прогрессирования или появления нового поражения) и в конце лечения; дополнительные пункционные биопсии каждые 3 цикла необязательны; архивный образец ткани является необязательным
• иметь измеримое заболевание на основе модифицированного инструмента оценки, взвешенного по степени тяжести (mSWAT); опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование

• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) с момента визита до исследования, в течение всего исследования и в течение 120 дней после приема последней дозы препарата. исследование лекарства

  • Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
  • Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контрацепции или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности с момента визита до исследования, в течение всего исследования и в течение 120 дней после последней дозы препарата. исследуемое лекарство; пациентки детородного возраста - это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
  • Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения MK-3475.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более чем за 4 недели до этого.

  • Примечание: пациенты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если пациенты перенесли серьезную операцию, они должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в исследовании исследуемого агента или используют исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает терапевтическую системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от НЯ из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.

• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования.

  • Следует также исключить пациентов с карциноматозным менингитом.
  • Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы пробного лечения и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными MK-3475 по химическому или биологическому составу.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов; пациенты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила; пациенты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не исключались из исследования; использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с главным исследователем протокола (PI) и Сетью исследований иммунотерапии рака (CITN); пациенты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Получил предшествующую терапию препаратами против запрограммированной гибели клеток (PD)-1, анти-PD-лигандом (L)1, анти-PD-L2
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение исследования требования
• Наличие в анамнезе других легочных заболеваний, таких как эмфизема или хроническая обструктивная болезнь легких (объем форсированного выдоха за одну секунду [ОФВ1] <60% от ожидаемого для роста и возраста); функциональные тесты легких (PFT) требуются у пациентов с длительным курением или симптомами дыхательной дисфункции.

• беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита перед исследованием и до 120 дней после последней дозы пробного лечения; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MK-3475

  • Мужчины и небеременные, не кормящие грудью женщины могут быть зачислены, если они готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или считается, что зачатие маловероятно; крайне маловероятно зачатие определяется как 1) стерилизованная хирургическим путем или 2) постменопаузальная (женщина в возрасте >= 45 лет, у которой не было менструаций более 1 года, будет считаться постменопаузальной), или 3) неактивная гетеросексуальная женщина для продолжительность исследования; двумя методами контроля над рождаемостью могут быть барьерный метод или барьерный метод плюс гормональный метод предотвращения беременности; пациенты должны начать использовать противозачаточные средства с момента визита перед исследованием, в течение всего исследования и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; Адекватными барьерными методами контрацепции считаются следующие: диафрагма, презерватив (партнером), медная внутриматочная спираль, губка или спермицид; соответствующие гормональные контрацептивы будут включать любое зарегистрированное и поступающее в продажу противозачаточное средство, содержащее эстроген и/или прогестагенное средство (включая пероральные, подкожные, внутриматочные или внутримышечные средства)
  • Пациентки должны быть проинформированы о том, что прием исследуемого препарата может представлять неизвестный риск для плода (нерожденного ребенка), если беременность наступит во время исследования; для участия в исследовании они должны соблюдать требования к контрацепции (описанные выше) на протяжении всего исследования и в течение периода наблюдения; если есть сомнения в том, что пациент не будет надежно соблюдать требования по контрацепции, этот пациент не должен быть включен в исследование
  • Если пациентка случайно забеременеет во время лечения MK-3475, она будет немедленно исключена из исследования; центр будет связываться с пациенткой не реже одного раза в месяц и документировать ее статус до тех пор, пока беременность не будет завершена или прервана; об исходе беременности будет сообщено без промедления и в течение 24 часов, если исход представляет собой серьезный неблагоприятный опыт (например, смерть, аборт, врожденная аномалия или другое инвалидизирующее или угрожающее жизни осложнение для матери или новорожденного); исследователь приложит все усилия, чтобы получить разрешение следить за исходом беременности и сообщать о состоянии плода или новорожденного; если пациент-мужчина оплодотворяет свою партнершу-женщину, исследовательский персонал в центре должен быть немедленно проинформирован, а беременность зарегистрирована и отслежена.

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) могут участвовать, ЕСЛИ они соответствуют следующим требованиям:

  • Они должны стабильно получать антиретровирусную терапию и быть здоровыми с точки зрения ВИЧ.
  • У них должно быть количество CD4 более 250 клеток/мкл.
  • Они не должны получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции.
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения
• Имеет известную инфекцию человеческого Т-лимфотропного вируса типа 1 (HTLV).
• У пациента в анамнезе был (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, или текущий пневмонит.