Farmacokinetiek (PK) van tipranavir/ritonavir, ribavirine, gepegyleerd interferon (Peg INF) bij met hepatitis C (HCV) geïnfecteerde proefpersonen met een lichte leverfunctiestoornis en bij met HCV, hepatitis B (HBV), met hepatitis D geïnfecteerde proefpersonen of alcoholische cirrose met matige leverfunctiestoornis

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 en Leeftijd ≤ 75 jaar
• BMI ≥18 en BMI ≤ 29 kg/m2 (Body Mass Index) bij screeningsbezoek
• Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan toelating tot de studie in overeenstemming met goede klinische praktijken (GCP) en de lokale wetgeving
• Mogelijkheid om meerdere grote capsules zonder problemen door te slikken
• Serologisch bewijs van chronische hepatitis C-infectie door een antilichaamtest en HCV vertakt DNA (bDNA) voor proefpersonen met milde leverfunctiestoornis (Schema A)
• Serologisch bewijs van chronische hepatitis C-, B- en/of delta-infectie door een antilichaamtest en HCV bDNA, HBV RNA-polymerasekettingreactie (PCR) voor proefpersonen met matige leverfunctiestoornis (Child Pugh B)
• Alcoholische cirrose, voor proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Child Pugh B). Patiënten moesten minimaal 1 maand voor de screening stoppen met alcoholgebruik zonder enig bewijs van acute alcoholische hepatitis
• Proefpersonen die HCV-positief waren met lichte leverinsufficiëntie moesten een stabiele behandeling met PegIFN en ribavirine ondergaan sinds ten minste 12 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
• Proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie moesten virale non-responders zijn met minder dan 2 log reductie in HCV RNA, vergeleken met baseline (start van de HCV-behandeling) en positief HCV RNA hebben na 12 weken therapie met PegIFN/RBV

• Onderwerpen met:

  • stabiele milde leverinsufficiëntie behandeld door PegIFN en RBV
  • matige leverinsufficiëntie [Child-Pugh klasse B (score 7-9)]
• Alle vruchtbare mannen of vrouwen en hun respectieve partner(s) zouden twee vormen van effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met ribavirine en gedurende de 6 maanden na beëindiging ervan. Alle andere vrouwen moeten ermee instemmen een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken gedurende de gehele duur van het onderzoek. Dit kunnen condooms, diafragma's of implantaten zijn. Dit was niet van toepassing op degenen die chirurgisch waren gesteriliseerd of in een postmenopauzale toestand waren

• Op het moment van de screening waren laboratoriumwaarden vereist die duidden op een adequate basisfunctie van het orgaan. Alle proefpersonen met lichte en matige leverinsufficiëntie moeten alle laboratoriumwaarden hebben die lager zijn dan of gelijk zijn aan graad 2, gebaseerd op de indelingsschaal van de afdeling aids (DAIDS). De volgende uitzonderingen werden gemaakt:

  • Alaninetransaminase (ALT) en/of aspartaataminotransferase (AST) < 3 x bovengrens van normaal (ULN)
  • Alkalische fosfatase < 2 x ULN
  • Hemoglobine > 10,0 g/dL
  • Bloedplaatjes > 50.000 / μl En alle gezonde controlepersonen zouden alle laboratoriumwaarden < graad 1 moeten hebben
• Bereidheid om zich te onthouden van alcohol vanaf 2 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot aan het einde van de studie, om zich te onthouden van vrij verkrijgbare kruidengeneesmiddelen voor de duur van het onderzoek
• Bereidheid om vanaf 14 dagen voorafgaand aan de toediening van de studiemedicatie tot het einde van de studie af te zien van: grapefruit of grapefruitsap, rode wijn, sinaasappels uit Sevilla (marmelade), sint-janskruid of mariadistel
• Bereidheid om zich te onthouden van de volgende 72 uur voorafgaand aan de PK-bemonstering: Knoflooksupplementen, Methylxanthine-bevattende dranken (koffie, thee, cola, energiedranken, chocolade, enz.)
• Aanvaardbare medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek was vereist voordat de behandelingsfase van het onderzoek werd ingegaan
• Redelijke waarschijnlijkheid voor voltooiing van het onderzoek, inclusief doseringsvereisten van TPV/r en aanvaarding van het risico op leverdecompensatie

Uitsluitingscriteria:

• Gebruik van medicatie vermeld in het protocol binnen 30 dagen voorafgaand aan Dag 1
• Deelname aan een ander onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 2 maanden voorafgaand aan Dag 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 750 cellen/mm³ bij screening
• Serumcreatinegehalte > 1,5 maal de bovengrens van normaal bij screening
• Geschiedenis van acute ziekte binnen 60 dagen voorafgaand aan dag 1
• Proefpersoon met een lichte leverfunctiestoornis (schema A), HIV, HBV, hepatitis Delta-positief en/of alcoholische cirrose
• Proefpersoon met matige leverfunctiestoornis (CPB), hiv-positief
• Proefpersooncontrole, HIV-hepatitis-positief en alcoholische cirrose
• Proefpersonen HIV-positief, HBV-positief en, voor proefpersonen controles HCV-positief
• Actieve bloeding uit slokdarmspataderen of andere aandoeningen die passen bij actieve gedecompenseerde leverziekte, actieve spontane bacteriële peritonitis, actieve slokdarmspataderziekte of actieve leverencefalopathie
• Proefpersonen met Child-Pugh klasse C (score > 9)
• Alcoholmisbruik binnen 1 maand voorafgaand aan de screening of tijdens het onderzoek
• Overig middelenmisbruik binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening of tijdens het onderzoek
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een ziekte of allergie (inclusief medicijnallergie) die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek kunnen verwarren of een extra risico kunnen vormen bij het toedienen van TPV en RTV
• Proefpersonen die (binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1) vrij verkrijgbare of voorgeschreven medicatie hebben ingenomen die, naar de mening van de onderzoeker in overleg met de Boehringer Ingelheim France (BIF) klinische monitor, de absorptie, distributie, of metabolisme van de studiemedicatie
• Bekende overgevoeligheid voor geneesmiddelen uit de sulfonamideklasse
• Bekende overgevoeligheid voor TPV, RTV of antiretrovirale geneesmiddelen (op de markt gebracht of experimenteel gebruik als onderdeel van klinische onderzoeksstudies)
• Bekende verhoogde leverenzymen in eerdere klinische onderzoeken met alle verbindingen
• Onvermogen om zich aan het protocol te houden
• Aanmaningen of waarschuwingen in de RTV-, PegIFN- en RBV-bijsluiter die naar het oordeel van de onderzoeker aanleiding vormden voor uitsluiting van proefpersonen
• Voorgeschiedenis of ander bewijs van ernstige ziekte, maligniteit of andere aandoeningen waardoor de patiënten, naar de mening van de onderzoeker, ongeschikt zouden zijn voor het onderzoek
• Geschiedenis van enige systemische antineoplastische of immunomodulerende behandeling (inclusief suprafysiologische doses steroïden en bestraling) ≤ 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of de verwachting dat een dergelijke behandeling op enig moment tijdens het onderzoek nodig zou zijn
• Gebruik van hormoonsubstitutietherapie met preparaten op basis van oestrogeen gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening en voor de duur van het onderzoek
• Toediening van antimicrobiële middelen binnen 10 dagen voorafgaand aan dag 1 (bezoek 2)
• Proefpersonen met bewijs van hepatocellulair carcinoom, of die positief testten op serum alfa-foeto-eiwit > 5μg/l of vermoedelijke tumor op basis van echografisch onderzoek, - Patiënten met een voorgeschiedenis van een beroerte, intracraniaal aneurysma, neurochirurgie en schedeltrauma binnen 4 weken voorafgaand aan de screening
• Geschiedenis van intracraniale, intraoculaire, spinale, retroperitoneale of atraumatische intra-articulaire bloedingen
• Gastro-intestinale bloeding in het afgelopen jaar
• Endoscopisch gedocumenteerde gastro-duodenale ulcera in de afgelopen 30 dagen
• Hemorragische aandoening of bloedingsdiathese
• Behoefte aan anticoagulantia voor aandoeningen
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk (SBP) >180 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) >100 mmHg)