Farmacocinetica (PK) di tipranavir/ritonavir, ribavirina, interferone pegilato (Peg INF) in soggetti con epatite C (HCV) con compromissione epatica lieve e in soggetti con infezione da HCV, epatite B (HBV), epatite D o cirrosi alcolica con compromissione epatica moderata

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 ed Età ≤ 75 anni
• BMI ≥18 e BMI ≤ 29 kg/m2 (indice di massa corporea) alla visita di screening
• Consenso informato scritto firmato e datato prima dell'ammissione allo studio in conformità con la buona pratica clinica (GCP) e la legislazione locale
• Capacità di deglutire più capsule di grandi dimensioni senza difficoltà
• Evidenza sierologica di infezione da epatite C cronica mediante test anticorpale e DNA ramificato HCV (bDNA) per soggetti con compromissione epatica lieve (Schema A)
• Evidenza sierologica di epatite cronica C, B e/o infezione delta mediante test anticorpale e HCV bDNA, reazione a catena della polimerasi dell'HBV RNA (PCR) per i soggetti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B)
• Cirrosi alcolica, per soggetti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B). I pazienti dovevano interrompere il consumo di alcol almeno 1 mese prima dello screening senza alcuna evidenza di epatite alcolica acuta
• I soggetti HCV positivi con insufficienza epatica lieve dovevano essere in trattamento stabile con PegIFN e ribavirina da almeno 12 settimane prima dell'ingresso nello studio
• I soggetti con insufficienza epatica lieve dovevano essere non-responder virali con una riduzione inferiore a 2 log dell'RNA dell'HCV, rispetto al basale (inizio del trattamento per l'HCV) e avere RNA dell'HCV positivo dopo 12 settimane di terapia con PegIFN/RBV

• Soggetti con:

  • insufficienza epatica lieve stabile trattata con PegIFN e RBV
  • insufficienza epatica moderata [Child-Pugh Classe B (punteggio 7-9)]
• Tutti i maschi o le femmine fertili e i rispettivi partner dovevano utilizzare due forme di contraccezione efficace durante il trattamento con ribavirina e durante i 6 mesi successivi alla sua conclusione. Tutte le altre donne devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione durante l'intera durata dello studio. Ciò può includere preservativi, diaframmi o impianti. Ciò non si applicava a quelli sterilizzati chirurgicamente o in uno stato post menopausa

• Al momento dello screening erano richiesti valori di laboratorio che indicavano un'adeguata funzionalità d'organo al basale. Tutti i soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata devono avere tutti i valori di laboratorio inferiori o uguali al grado 2, in base alla scala di classificazione della divisione dell'AIDS (DAIDS). Sono state fatte le seguenti eccezioni:

  • Alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Fosfatasi alcalina < 2 x ULN
  • Emoglobina > 10,0 g/dL
  • Piastrine > 50.000 / μl E tutti i soggetti sani di controllo dovrebbero avere tutti i valori di laboratorio < grado 1
• Disponibilità ad astenersi dall'alcol a partire da 2 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio fino alla fine dello studio, ad astenersi da farmaci erboristici da banco per la durata della sperimentazione
• Disponibilità ad astenersi dai seguenti 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio fino alla fine dello studio: pompelmo o succo di pompelmo, vino rosso, arance di Siviglia (marmellata), erba di San Giovanni o cardo mariano
• Disponibilità ad astenersi dalle seguenti 72 ore prima del campionamento farmacocinetico: integratori di aglio, bevande contenenti metilxantina (caffè, tè, cola, bevande energetiche, cioccolato, ecc.)
• Prima di entrare nella fase di trattamento della sperimentazione erano necessari un'anamnesi medica accettabile e un esame fisico
• Probabilità ragionevole per il completamento dello studio, compresi i requisiti di dosaggio di TPV/r e l'accettazione del rischio di scompenso epatico

Criteri di esclusione:

• Uso di qualsiasi farmaco elencato nel protocollo entro 30 giorni prima del Giorno 1
• Partecipazione a un altro studio con un medicinale sperimentale entro 2 mesi prima del Giorno 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 750 cellule/mm³ allo screening
• Livello di creatina sierica > 1,5 volte superiore al limite normale allo screening
• Storia di malattia acuta entro 60 giorni prima del Giorno 1
• Soggetto con compromissione epatica lieve (schema A), HIV, HBV, epatite Delta positiva e/o cirrosi alcolica
• Soggetto con insufficienza epatica moderata (CPB), HIV positivo
• Soggetto controllo, epatite HIV positiva e cirrosi alcolica
• Soggetti HIV positivi, HBV positivi e, per i soggetti controlli HCV positivi
• Sanguinamento attivo da varici esofagee o altre condizioni compatibili con malattia epatica scompensata attiva, peritonite batterica spontanea attiva, malattia da varici esofagee attiva o encefalopatia epatica attiva
• Soggetti con classe Child-Pugh C (punteggio > 9)
• Abuso di alcol entro 1 mese prima dello screening o durante lo studio
• Abuso di altre sostanze nei 6 mesi precedenti lo screening o durante lo studio
• Soggetti con una storia di qualsiasi malattia o allergia (inclusa l'allergia ai farmaci) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella somministrazione di TPV e RTV
• Soggetti che hanno assunto (nei 7 giorni precedenti il ​​Giorno 1) qualsiasi farmaco da banco o su prescrizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore in consultazione con il monitoraggio clinico di Boehringer Ingelheim France (BIF), potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, o il metabolismo dei farmaci in studio
• Ipersensibilità nota alla classe di farmaci sulfamidici
• Ipersensibilità nota a TPV, RTV o farmaci antiretrovirali (uso commerciale o sperimentale nell'ambito di studi di ricerca clinica)
• Enzimi epatici elevati noti in precedenti studi clinici con qualsiasi composto
• Incapacità di aderire al protocollo
• Precauzioni o avvertenze nel foglietto illustrativo di RTV, PegIFN e RBV che, a parere dello sperimentatore, costituivano motivo di esclusione del soggetto
• Anamnesi o altra prova di malattia grave, malignità o qualsiasi altra condizione che avrebbe reso i pazienti, a parere dello sperimentatore, inadatti allo studio
• Storia di qualsiasi trattamento sistemico antineoplastico o immunomodulante (incluse dosi sovrafisiologiche di steroidi e radiazioni) ≤ 6 mesi prima dell'ingresso nello studio o aspettativa che tale trattamento sarebbe necessario in qualsiasi momento durante lo studio
• Utilizzo di terapia ormonale sostitutiva con preparazioni a base di estrogeni per almeno 1 mese prima dello screening e per tutta la durata dello studio
• Somministrazione di agenti antimicrobici entro 10 giorni prima del Giorno 1 (Visita 2)
• Soggetti con evidenza di carcinoma epatocellulare, o che sono risultati positivi per la proteina sierica alfa-feto > 5μg/l o tumore sospetto sulla base dell'esame ecografico, - Pazienti con anamnesi di ictus, aneurisma intracranico, neurochirurgia e trauma cranico nelle 4 settimane precedenti lo screening
• Storia di sanguinamento intracranico, intraoculare, spinale, retroperitoneale o intraarticolare atraumatico
• Emorragia gastrointestinale nell'ultimo anno
• Malattia ulcerosa gastro-duodenale documentata endoscopicamente nei 30 giorni precedenti
• Disturbo emorragico o diatesi emorragica
• Necessità di trattamento anticoagulante per i disturbi
• Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica (SBP) >180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) >100 mmHg)