Pharmakokinetik (PK) von Tipranavir/Ritonavir, Ribavirin, pegyliertem Interferon (Peg INF) bei Hepatitis C (HCV)-Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und bei HCV-, Hepatitis B (HBV)-, Hepatitis D-infizierten Personen oder alkoholischer Zirrhose mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 und Alter ≤ 75 Jahre
• BMI ≥ 18 und BMI ≤ 29 kg/m2 (Body-Mass-Index) beim Screening-Besuch
• Unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zur Studie gemäß der guten klinischen Praxis (GCP) und der örtlichen Gesetzgebung
• Fähigkeit, problemlos mehrere große Kapseln zu schlucken
• Serologischer Nachweis einer chronischen Hepatitis-C-Infektion durch einen Antikörpertest und verzweigte HCV-DNA (bDNA) bei Personen mit leichter Leberfunktionsstörung (Schema A)
• Serologischer Nachweis einer chronischen Hepatitis C-, B- und/oder Delta-Infektion durch einen Antikörpertest und HCV-bDNA, HBV-RNA-Polymerasekettenreaktion (PCR) bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B)
• Alkoholische Zirrhose bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B). Patienten mussten den Alkoholkonsum mindestens einen Monat vor dem Screening einstellen, ohne dass Anzeichen einer akuten alkoholischen Hepatitis auftraten
• HCV-positive Probanden mit leichter Leberinsuffizienz sollten seit mindestens 12 Wochen vor Studienbeginn eine stabile Behandlung mit PegIFN und Ribavirin erhalten
• Patienten mit leichter Leberinsuffizienz sollten virale Non-Responder mit einer Reduktion der HCV-RNA um weniger als 2 log im Vergleich zum Ausgangswert (HCV-Behandlungsbeginn) sein und nach 12-wöchiger Therapie mit PegIFN/RBV eine positive HCV-RNA aufweisen

• Fächer mit:

  • Stabile leichte Leberinsuffizienz, behandelt mit PegIFN und RBV
  • mäßige Leberinsuffizienz [Child-Pugh-Klasse B (Score 7-9)]
• Alle fruchtbaren Männer oder Frauen und ihre jeweiligen Partner sollten während der Ribavirin-Behandlung und in den 6 Monaten nach Ende der Behandlung zwei Formen der wirksamen Empfängnisverhütung anwenden. Alle anderen Frauen müssen zustimmen, während der gesamten Studiendauer eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Hierzu können Kondome, Diaphragmen oder Implantate gehören. Dies galt nicht für Personen, die chirurgisch sterilisiert wurden oder sich in einem postmenopausalen Zustand befanden

• Zum Zeitpunkt des Screenings waren Laborwerte erforderlich, die eine ausreichende Grundfunktion der Organe anzeigten. Bei allen Probanden mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz sollten alle Laborwerte kleiner oder gleich Grad 2 sein, basierend auf der Division of Aids (DAIDS)-Bewertungsskala. Folgende Ausnahmen wurden gemacht:

  • Alanintransaminase (ALT) und/oder Aspartataminotransferase (AST) < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Alkalische Phosphatase < 2 x ULN
  • Hämoglobin > 10,0 g/dl
  • Thrombozyten > 50.000 / μl Und alle gesunden Kontrollpersonen sollten alle Laborwerte < Grad 1 haben
• Bereitschaft, ab 2 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments bis zum Ende der Studie auf Alkohol zu verzichten und für die Dauer der Studie auf rezeptfreie Kräutermedikamente zu verzichten
• Bereitschaft, ab 14 Tagen vor der Verabreichung der Studienmedikation bis zum Ende der Studie auf Folgendes zu verzichten: Grapefruit oder Grapefruitsaft, Rotwein, Sevilla-Orangen (Marmelade), Johanniskraut oder Mariendistel
• Bereitschaft, 72 Stunden vor der PK-Probenahme auf Folgendes zu verzichten: Knoblauchpräparate, Methylxanthin-haltige Getränke (Kaffee, Tee, Cola, Energy-Drinks, Schokolade usw.)
• Vor Beginn der Behandlungsphase der Studie waren eine akzeptable Krankengeschichte und eine körperliche Untersuchung erforderlich
• Angemessene Wahrscheinlichkeit für den Abschluss der Studie, einschließlich Dosierungsanforderungen für TPV/r und Akzeptanz des Risikos einer Leberdekompensation

Ausschlusskriterien:

• Verwendung aller im Protokoll aufgeführten Medikamente innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1
• Teilnahme an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 2 Monaten vor Tag 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 750 Zellen/mm³ beim Screening
• Serumkreatinspiegel > 1,5-fach über der Normgrenze beim Screening
• Anamnese einer akuten Erkrankung innerhalb von 60 Tagen vor Tag 1
• Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Schema A), HIV, HBV, Hepatitis-Delta-positiv und/oder alkoholischer Zirrhose
• Person mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (CPB), HIV-positiv
• Probandenkontrolle, HIV-Hepatitis-positiv und alkoholische Zirrhose
• Probanden sind HIV-positiv, HBV-positiv und bei Probandenkontrollen HCV-positiv
• Aktive Blutung aus Ösophagusvarizen oder andere Erkrankungen, die auf eine aktive dekompensierte Lebererkrankung, eine aktive spontane bakterielle Peritonitis, eine aktive Ösophagusvarizenerkrankung oder eine aktive Leberenzephalopathie hinweisen
• Probanden mit Child-Pugh-Klasse C (Punktzahl > 9)
• Alkoholmissbrauch innerhalb eines Monats vor dem Screening oder während der Studie
• Sonstiger Substanzmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder während der Studie
• Personen mit einer Vorgeschichte von Krankheiten oder Allergien (einschließlich Arzneimittelallergien), die nach Ansicht des Prüfers die Ergebnisse der Studie verfälschen oder ein zusätzliches Risiko bei der Verabreichung von TPV und RTV darstellen könnten
• Probanden, die (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1) rezeptfreie oder verschreibungspflichtige Medikamente eingenommen haben, die nach Ansicht des Prüfarztes in Absprache mit dem klinischen Monitor von Boehringer Ingelheim France (BIF) die Absorption, Verteilung, oder Stoffwechsel der Studienmedikamente
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel der Sulfonamidklasse
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen TPV, RTV oder antiretrovirale Medikamente (vermarktet oder experimentell im Rahmen klinischer Forschungsstudien)
• Bekannte erhöhte Leberenzyme in früheren klinischen Studien mit beliebigen Verbindungen
• Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten
• Vorsichtsmaßnahmen oder Warnungen in der Packungsbeilage von RTV, PegIFN und RBV, die nach Ansicht des Prüfers einen Grund für den Ausschluss des Probanden darstellten
• Anamnese oder andere Hinweise auf schwere Erkrankungen, bösartige Erkrankungen oder andere Zustände, die die Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet gemacht hätten
• Vorgeschichte einer systemischen antineoplastischen oder immunmodulatorischen Behandlung (einschließlich supraphysiologischer Dosen von Steroiden und Bestrahlung) ≤ 6 Monate vor Studienbeginn oder Erwartung, dass eine solche Behandlung zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erforderlich sein würde
• Anwendung einer Hormonersatztherapie mit östrogenbasierten Präparaten für mindestens 1 Monat vor dem Screening und für die Dauer der Studie
• Verabreichung antimikrobieller Wirkstoffe innerhalb von 10 Tagen vor Tag 1 (Besuch 2)
• Personen mit Anzeichen eines hepatozellulären Karzinoms oder Personen, die positiv auf Serum-Alpha-Foeto-Protein > 5 μg/l getestet wurden oder aufgrund einer Ultraschalluntersuchung einen Tumorverdacht hatten, - Patienten mit Schlaganfall, intrakraniellem Aneurysma, Neurochirurgie und Schädeltrauma in der Vorgeschichte innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
• Vorgeschichte intrakranieller, intraokularer, spinaler, retroperitonealer oder atraumatischer intraartikulärer Blutungen
• Magen-Darm-Blutung innerhalb des letzten Jahres
• Endoskopisch dokumentierte gastro-duodenale Ulkuserkrankung in den letzten 30 Tagen
• Hämorrhagische Störung oder Blutungsdiathese
• Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Behandlung bei Erkrankungen
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck (SBP) >180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) >100 mmHg)