Farmacocinética (PK) de tipranavir/ritonavir, ribavirina, interferón pegilado (Peg INF) en sujetos con hepatitis C (VHC) con insuficiencia hepática leve y en sujetos infectados con VHC, hepatitis B (VHB), hepatitis D o cirrosis alcohólica con insuficiencia hepática moderada

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 y Edad ≤ 75 años
• IMC ≥18 e IMC ≤ 29 kg/m2 (índice de masa corporal) en la visita de selección
• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de la admisión al estudio de acuerdo con las buenas prácticas clínicas (BPC) y la legislación local
• Capacidad para tragar múltiples cápsulas grandes sin dificultad
• Evidencia serológica de infección crónica por hepatitis C mediante una prueba de anticuerpos y ADN ramificado del VHC (ADNb) para sujetos con insuficiencia hepática leve (Esquema A)
• Evidencia serológica de infección crónica por hepatitis C, B y/o delta mediante una prueba de anticuerpos y ADNb del VHC, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ARN del VHB para sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B)
• Cirrosis alcohólica, para sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B). Los pacientes debían suspender el consumo de alcohol al menos 1 mes antes de la selección sin evidencia de hepatitis alcohólica aguda
• Los sujetos VHC positivos con insuficiencia hepática leve debían estar en tratamiento estable con PegIFN y ribavirina desde al menos 12 semanas antes del ingreso al estudio.
• Los sujetos con insuficiencia hepática leve debían ser no respondedores virales con una reducción de menos de 2 log en el ARN del VHC, en comparación con el inicio (inicio del tratamiento del VHC) y tener ARN del VHC positivo después de 12 semanas de terapia con PegIFN/RBV

• Sujetos con:

  • insuficiencia hepática leve estable tratada con PegIFN y RBV
  • insuficiencia hepática moderada [Child-Pugh Clase B (puntuación 7-9)]
• Todos los hombres o mujeres fértiles y sus respectivas parejas debían utilizar dos métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ribavirina y durante los 6 meses posteriores a su finalización. Todas las demás mujeres deben estar de acuerdo en usar una forma efectiva de anticoncepción durante toda la duración del estudio. Esto puede incluir condones, diafragmas o implantes. Esto no se aplicaba a las esterilizadas quirúrgicamente o en estado posmenopáusico.

• Se requirieron valores de laboratorio que indicaron una función básica adecuada del órgano en el momento de la selección. Todos los sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada deben tener todos los valores de laboratorio inferiores o iguales al grado 2, según la escala de clasificación de división de sida (DAIDS). Se hicieron las siguientes excepciones:

  • Alanina transaminasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) < 3 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  • Fosfatasa alcalina < 2 x LSN
  • Hemoglobina > 10,0 g/dL
  • Plaquetas > 50.000/μl Y todos los controles sanos deben tener todos los valores de laboratorio < grado 1
• Disposición a abstenerse de consumir alcohol desde 2 días antes de la administración del fármaco del estudio hasta el final del estudio, a abstenerse de medicamentos a base de hierbas de venta libre durante la duración del ensayo
• Voluntad de abstenerse de lo siguiente desde 14 días antes de la administración del medicamento del estudio hasta el final del estudio: toronja o jugo de toronja, vino tinto, naranjas de Sevilla (mermelada), hierba de San Juan o cardo mariano
• Voluntad de abstenerse de las siguientes 72 h antes del muestreo PK: suplementos de ajo, bebidas que contienen metilxantina (café, té, refrescos de cola, bebidas energéticas, chocolate, etc.)
• Historial médico aceptable, se requirió un examen físico antes de ingresar a la fase de tratamiento del ensayo.
• Probabilidad razonable de finalización del estudio, incluidos los requisitos de dosificación de TPV/r y la aceptación del riesgo de descompensación hepática

Criterio de exclusión:

• Uso de cualquier medicamento enumerado en el protocolo dentro de los 30 días anteriores al Día 1
• Participación en otro ensayo con un medicamento en investigación dentro de los 2 meses anteriores al Día 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 750 células/mm³ en la selección
• Nivel de creatina sérica > 1,5 veces superior al límite normal en la selección
• Antecedentes de enfermedad aguda dentro de los 60 días anteriores al Día 1
• Sujeto con insuficiencia hepática leve (esquema A), VIH, VHB, hepatitis Delta positiva y/o cirrosis alcohólica
• Sujeto con insuficiencia hepática moderada (CPB), VIH positivo
• Sujeto control, hepatitis positiva por VIH y cirrosis alcohólica
• Sujetos VIH positivos, VHB positivos y, para sujetos controles VHC positivos
• Hemorragia activa por várices esofágicas u otras condiciones compatibles con enfermedad hepática descompensada activa, peritonitis bacteriana espontánea activa, enfermedad de várices esofágicas activa o encefalopatía hepática activa
• Sujetos con Child-Pugh Clase C (puntuación > 9)
• Abuso de alcohol en el mes anterior a la selección o durante el estudio
• Abuso de otras sustancias en los 6 meses anteriores a la selección o durante el estudio
• Sujetos con antecedentes de cualquier enfermedad o alergia (incluida la alergia a medicamentos) que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio o presentar un riesgo adicional en la administración de TPV y RTV.
• Sujetos que hayan tomado (dentro de los 7 días anteriores al Día 1) cualquier medicamento recetado o de venta libre que, en opinión del investigador en consulta con el monitor clínico de Boehringer Ingelheim France (BIF), podría interferir con la absorción, distribución, o metabolismo de los medicamentos del estudio
• Hipersensibilidad conocida a la clase de fármacos sulfonamida
• Hipersensibilidad conocida a TPV, RTV o medicamentos antirretrovirales (uso comercial o experimental como parte de estudios de investigación clínica)
• Enzimas hepáticas elevadas conocidas en ensayos clínicos anteriores con cualquier compuesto
• Incapacidad para cumplir con el protocolo.
• Precauciones o advertencias en el prospecto de RTV, PegIFN y RBV que, en opinión del investigador, constituyeron motivo de exclusión de sujetos
• Historial u otra evidencia de enfermedad grave, malignidad o cualquier otra condición que hubiera hecho que los pacientes, en opinión del investigador, no fueran aptos para el ensayo.
• Antecedentes de cualquier tratamiento antineoplásico o inmunomodulador sistémico (incluidas dosis suprafisiológicas de esteroides y radiación) ≤ 6 meses antes del ingreso al estudio o expectativa de que dicho tratamiento sería necesario en cualquier momento durante el estudio
• Uso de terapia de reemplazo hormonal con preparaciones basadas en estrógenos durante al menos 1 mes antes de la selección y durante la duración del estudio.
• Administración de agentes antimicrobianos dentro de los 10 días anteriores al Día 1 (Visita 2)
• Sujetos con evidencia de carcinoma hepatocelular, o que dieron positivo para proteína alfa feto sérica > 5 μg/l o sospecha de tumor según el examen de ecografía, - Pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular, aneurisma intracraneal, neurocirugía y traumatismo craneal dentro de las 4 semanas anteriores a la selección
• Antecedentes de hemorragia intracraneal, intraocular, espinal, retroperitoneal o intraarticular atraumática
• Hemorragia gastrointestinal en el último año
• Enfermedad ulcerosa gastroduodenal documentada por endoscopia en los 30 días previos
• Trastorno hemorrágico o diátesis hemorrágica
• Necesidad de tratamiento anticoagulante para trastornos
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica (PAS) >180 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) >100 mmHg)