Фармакокинетика (ФК) типранавира/ритонавира, рибавирина, пегилированного интерферона (Peg INF) у пациентов с гепатитом С (ВГС) с легким нарушением функции печени и у пациентов с гепатитом С, гепатитом В (ВГВ), гепатитом D или алкогольным циррозом печени с умеренным нарушением функции печени

Критерии включения:

• Возраст ≥18 и возраст ≤ 75 лет
• ИМТ ≥18 и ИМТ ≤ 29 кг/м2 (индекс массы тела) на скрининговом визите
• Подписанное и датированное письменное информированное согласие до включения в исследование в соответствии с надлежащей клинической практикой (GCP) и местным законодательством.
• Способность без труда проглотить несколько больших капсул
• Серологическое подтверждение хронической инфекции гепатита С с помощью теста на антитела и разветвленной ДНК ВГС (рДНК) у субъектов с легкой печеночной недостаточностью (схема А)
• Серологические признаки хронического гепатита С, В и/или дельта-инфекции, полученные с помощью теста на антитела и рДНК ВГС, полимеразной цепной реакции (ПЦР) с РНК ВГВ у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью В)
• Алкогольный цирроз печени у лиц с умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью B). Пациенты должны были прекратить употребление алкоголя не менее чем за 1 месяц до скрининга без каких-либо признаков острого алкогольного гепатита.
• Субъекты с положительной реакцией на ВГС и легкой печеночной недостаточностью должны были получать стабильное лечение пег-ИФН и рибавирином, по крайней мере, за 12 недель до включения в исследование.
• Субъекты с легкой печеночной недостаточностью должны были не реагировать на вирус со снижением уровня РНК ВГС менее чем на 2 log по сравнению с исходным уровнем (начало лечения ВГС) и иметь положительную РНК ВГС после 12-недельной терапии пег-ИФН/рибавирина.

• Субъекты с:

  • стабильная легкая печеночная недостаточность, леченная PegIFN и RBV
  • умеренная печеночная недостаточность [класс B по шкале Чайлд-Пью (7-9 баллов)]
• Все фертильные мужчины или женщины и их партнер(ы) должны были использовать две формы эффективной контрацепции во время лечения рибавирином и в течение 6 месяцев после его окончания. Все остальные женщины должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции в течение всего периода исследования. Это могут быть презервативы, диафрагмы или имплантаты. Это не относится к хирургически стерилизованным или в постменопаузальном состоянии.

• Во время скрининга требовались лабораторные показатели, которые указывали на адекватную исходную функцию органов. Все субъекты с легкой и умеренной печеночной недостаточностью должны иметь все лабораторные показатели ниже или равные 2 степени, основанной на шкале классификации СПИДа (DAIDS). Были сделаны следующие исключения:

  • Аланинтрансаминаза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 3 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • Щелочная фосфатаза < 2 x ULN
  • Гемоглобин > 10,0 г/дл
  • Тромбоциты > 50 000/мкл. Все здоровые субъекты контрольной группы должны иметь все лабораторные показатели < степени 1.
• Готовность воздерживаться от алкоголя, начиная за 2 дня до приема исследуемого препарата до конца исследования, воздерживаться от безрецептурных растительных препаратов на время исследования
• Готовность воздерживаться от следующего за 14 дней до приема исследуемого препарата до конца исследования: грейпфрут или грейпфрутовый сок, красное вино, севильские апельсины (мармелад), зверобой или расторопша пятнистая.
• Готовность воздержаться от следующих 72 часов до отбора проб ФК: добавки с чесноком, напитки, содержащие метилксантин (кофе, чай, кола, энергетические напитки, шоколад и т. д.)
• Приемлемый медицинский анамнез, физическое обследование требовалось до начала лечебной фазы исследования.
• Разумная вероятность завершения исследования, включая требования к дозировке TPV/r и признание риска печеночной декомпенсации

Критерий исключения:

• Использование любых лекарств, перечисленных в протоколе, в течение 30 дней до дня 1
• Участие в другом исследовании с исследуемым лекарственным средством в течение 2 месяцев до дня 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 750 клеток/мм³ при скрининге
• Уровень креатина в сыворотке более чем в 1,5 раза превышает норму при скрининге.
• История острого заболевания в течение 60 дней до дня 1
• Субъект с легкой печеночной недостаточностью (схема А), ВИЧ, ВГВ, положительным гепатитом Дельта и/или алкогольным циррозом
• Субъект с умеренной печеночной недостаточностью (CPB), ВИЧ-положительный
• Субъект контроля, ВИЧ-положительный гепатит и алкогольный цирроз печени
• Субъекты ВИЧ-положительные, ВГВ-положительные и, для контрольных субъектов, ВГС-положительные
• Активное кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или другие состояния, характерные для активного декомпенсированного заболевания печени, активного спонтанного бактериального перитонита, активного варикозного расширения вен пищевода или активной печеночной энцефалопатии
• Субъекты с классом C по Чайлд-Пью (оценка > 9)
• Злоупотребление алкоголем в течение 1 месяца до скрининга или во время исследования
• Злоупотребление другими психоактивными веществами в течение 6 месяцев до скрининга или во время исследования
• Субъекты с историей любого заболевания или аллергии (включая лекарственную аллергию), которые, по мнению исследователя, могут исказить результаты исследования или создать дополнительный риск при введении TPV и RTV.
• Субъекты, принимавшие (в течение 7 дней до Дня 1) какие-либо безрецептурные или рецептурные лекарства, которые, по мнению исследователя после консультации с клиническим монитором Boehringer Ingelheim France (BIF), могут мешать абсорбции, распределению, или метаболизм исследуемых препаратов
• Известная гиперчувствительность к препаратам класса сульфаниламидов.
• Известная гиперчувствительность к TPV, RTV или антиретровирусным препаратам (рыночное или экспериментальное использование в рамках клинических исследований)
• Известные повышенные ферменты печени в прошлых клинических испытаниях с любыми соединениями
• Неспособность придерживаться протокола
• Предостережения или предупреждения во вкладыше к упаковке RTV, PegIFN и RBV, которые, по мнению исследователя, послужили основанием для исключения субъекта
• Анамнез или другие данные о тяжелом заболевании, злокачественном новообразовании или любых других состояниях, которые, по мнению исследователя, сделали бы пациентов непригодными для исследования.
• История любого системного противоопухолевого или иммуномодулирующего лечения (включая супрафизиологические дозы стероидов и облучения) ≤ 6 месяцев до включения в исследование или ожидание того, что такое лечение потребуется в любое время в течение исследования.
• Использование заместительной гормональной терапии препаратами на основе эстрогена в течение как минимум 1 месяца до скрининга и на протяжении всего исследования.
• Введение противомикробных препаратов в течение 10 дней до дня 1 (посещение 2)
• Субъекты с признаками гепатоцеллюлярной карциномы или с положительным результатом теста на альфа-фетопротеин в сыворотке > 5 мкг/л или с подозрением на опухоль на основании ультразвукового исследования, - Пациенты с историей инсульта, внутричерепной аневризмы, нейрохирургии и травм черепа в течение 4 недель до скрининга
• Внутричерепное, внутриглазное, спинальное, забрюшинное или атравматическое внутрисуставное кровотечение в анамнезе
• Желудочно-кишечные кровотечения в течение последнего года
• Эндоскопически подтвержденная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в предшествующие 30 дней
• Геморрагическое расстройство или геморрагический диатез
• Необходимость лечения антикоагулянтами при заболеваниях
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление (САД) >180 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) >100 мм рт.ст.)