Farmakokinetika (PK) tipranaviru/ritonaviru, ribavirinu, pegylovaného interferonu (Peg INF) u pacientů s hepatitidou C (HCV) s mírným poškozením jater a u pacientů s HCV, hepatitidou B (HBV), hepatitidou D nebo alkoholickou cirhózou se středně závažným jaterním poškozením

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 a věk ≤ 75 let
• BMI ≥ 18 a BMI ≤ 29 kg/m2 (Body Mass Index) při screeningové návštěvě
• Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před přijetím do studie v souladu se správnou klinickou praxí (GCP) a místní legislativou
• Schopnost spolknout více velkých kapslí bez potíží
• Sérologický průkaz chronické infekce hepatitidy C testem na protilátky a HCV rozvětvenou DNA (bDNA) u subjektů s mírným poškozením jater (schéma A)
• Sérologický průkaz chronické hepatitidy C, B a/nebo delta infekce testem na protilátky a HCV bDNA, HBV RNA polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B)
• Alkoholická cirhóza pro subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B). Pacienti museli minimálně 1 měsíc před screeningem přestat konzumovat alkohol bez známek akutní alkoholické hepatitidy
• Pacienti pozitivní na HCV s mírnou jaterní insuficiencí měli být na stabilní léčbě PegIFN a ribavirinem alespoň 12 týdnů před vstupem do studie
• Jedinci s mírnou jaterní insuficiencí měli být virově nereagující s méně než 2 log snížení HCV RNA ve srovnání s výchozí hodnotou (zahájení léčby HCV) a měli mít pozitivní HCV RNA po 12 týdnech léčby PegIFN/RBV

• Předměty s:

  • stabilní mírná jaterní insuficience léčená PegIFN a RBV
  • středně těžká jaterní insuficience [Child-Pugh třída B (skóre 7-9)]
• Všichni fertilní muži nebo ženy a jejich příslušní partneři (partneři) měli během léčby ribavirinem a během 6 měsíců po jejím ukončení používat dvě formy účinné antikoncepce. Všechny ostatní ženy musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce po celou dobu trvání studie. To může zahrnovat kondomy, diafragmy nebo implantáty. To se nevztahovalo na pacienty chirurgicky sterilizované nebo ve stavu po menopauze

• V době screeningu byly vyžadovány laboratorní hodnoty, které indikovaly adekvátní výchozí orgánové funkce. Všichni jedinci s mírnou a středně těžkou jaterní insuficiencí by měli mít všechny laboratorní hodnoty nižší nebo rovné 2. stupni na základě klasifikační stupnice dělení pomůcek (DAIDS). Byly učiněny následující výjimky:

  • Alanintransamináza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) < 3 x horní hranice normálu (ULN)
  • Alkalická fosfatáza < 2 x ULN
  • Hemoglobin > 10,0 g/dl
  • Krevní destičky > 50 000 / μl A všechny zdravé kontrolní subjekty by měly mít všechny laboratorní hodnoty < stupeň 1
• Ochota zdržet se alkoholu počínaje 2 dny před podáním studovaného léku až do konce studie, zdržet se volně prodejných rostlinných léků po dobu trvání studie
• Ochota zdržet se následujících 14 dnů před podáním studijního léku až do konce studie: grapefruit nebo grapefruitová šťáva, červené víno, sevillské pomeranče (marmeláda), třezalka tečkovaná nebo ostropestřec mariánský
• Ochota zdržet se následujících 72 hodin před odběrem vzorků PK: česnekové doplňky, nápoje obsahující methylxanthin (káva, čaj, cola, energetické nápoje, čokoláda atd.)
• Před vstupem do léčebné fáze studie byla vyžadována přijatelná anamnéza a fyzikální vyšetření
• Přiměřená pravděpodobnost dokončení studie, včetně požadavků na dávkování TPV/r a přijetí rizika jaterní dekompenzace

Kritéria vyloučení:

• Použití jakéhokoli léku uvedeného v protokolu během 30 dnů před 1. dnem
• Účast v další studii s hodnoceným lékem během 2 měsíců před 1. dnem
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 750 buněk/mm³ při screeningu
• Hladina kreatinu v séru > 1,5násobek horní hranice normálu při screeningu
• Akutní onemocnění v anamnéze během 60 dnů před 1. dnem
• Subjekt s mírným poškozením jater (schéma A), HIV, HBV, hepatitidou Delta pozitivní a/nebo alkoholickou cirhózou
• Subjekt se středně těžkou poruchou funkce jater (CPB), HIV pozitivní
• Kontrola subjektu, HIV pozitivní hepatitida a alkoholická cirhóza
• Subjekty HIV pozitivní, HBV pozitivní a u subjektů kontroly HCV pozitivní
• Aktivní krvácení z jícnových varixů nebo jiných stavů odpovídajících aktivnímu dekompenzovanému onemocnění jater, aktivní spontánní bakteriální peritonitidě, aktivním onemocněním jícnových varixů nebo aktivní jaterní encefalopatii
• Subjekty s Child-Pugh třídou C (skóre > 9)
• Zneužívání alkoholu během 1 měsíce před screeningem nebo během studie
• Zneužívání jiných látek během 6 měsíců před screeningem nebo během studie
• Subjekty s anamnézou jakéhokoli onemocnění nebo alergie (včetně alergie na léky), které by podle názoru zkoušejícího mohly zkreslit výsledky studie nebo představovat další riziko při podávání TPV a RTV
• Subjekty, které užily (během 7 dnů před 1. dnem) jakékoli volně prodejné léky nebo léky na předpis, které by podle názoru zkoušejícího po konzultaci s klinickým monitorem společnosti Boehringer Ingelheim France (BIF) mohly narušovat absorpci, distribuci, nebo metabolismus studovaných léků
• Známá přecitlivělost na léky ze skupiny sulfonamidů
• Známá přecitlivělost na TPV, RTV nebo antiretrovirová léčiva (komerčně dostupné nebo experimentální použití jako součást klinických výzkumných studií)
• Známé zvýšené jaterní enzymy v minulých klinických studiích s jakýmikoli sloučeninami
• Neschopnost dodržet protokol
• Upozornění nebo varování v příbalovém letáku RTV, PegIFN a RBV, která podle názoru zkoušejícího představovala důvod pro vyloučení subjektu
• Anamnéza nebo jiný důkaz vážného onemocnění, zhoubného bujení nebo jakýchkoli jiných stavů, které by podle názoru zkoušejícího učinily pacienty nevhodnými pro studii
• Anamnéza jakékoli systémové antineoplastické nebo imunomodulační léčby (včetně suprafyziologických dávek steroidů a ozařování) ≤ 6 měsíců před vstupem do studie nebo očekávání, že taková léčba bude potřebná kdykoli během studie
• Použití hormonální substituční terapie přípravky na bázi estrogenu po dobu alespoň 1 měsíce před screeningem a po dobu trvání studie
• Podávání antimikrobiálních látek během 10 dnů před 1. dnem (návštěva 2)
• Jedinci s prokázaným hepatocelulárním karcinomem nebo s pozitivním testem na sérový alfa feto protein > 5 μg/l nebo s podezřením na nádor na základě ultrasonografického vyšetření, - pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody, intrakraniálního aneuryzmatu, neurochirurgického zákroku a traumatismu lebky během 4 týdnů před screeningem
• Intrakraniální, intraokulární, spinální, retroperitoneální nebo atraumatické intraartikulární krvácení v anamnéze
• Gastrointestinální krvácení za poslední rok
• Endoskopicky dokumentovaná gastroduodenální vředová choroba v předchozích 30 dnech
• Hemoragická porucha nebo krvácivá diatéza
• Potřeba antikoagulační léčby poruch
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak (SBP) >180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) >100 mmHg)