Farmacocinética (PK) de Tipranavir/Ritonavir, Ribavirina, Interferon Peguilado (Peg INF) em Indivíduos com Hepatite C (HCV) com Insuficiência Hepática Leve e em Indivíduos Infectados com VHC, Hepatite B (HBV), Hepatite D ou Cirrose Alcoólica com Insuficiência Hepática Moderada

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 e Idade ≤ 75 anos
• IMC ≥18 e IMC ≤ 29 kg/m2 (Índice de Massa Corporal) na consulta de triagem
• Consentimento informado assinado e datado antes da admissão no estudo de acordo com as boas práticas clínicas (GCP) e a legislação local
• Capacidade de engolir várias cápsulas grandes sem dificuldade
• Evidência sorológica de infecção crônica por hepatite C por um teste de anticorpos e DNA ramificado do HCV (bDNA) para indivíduos com insuficiência hepática leve (Esquema A)
• Evidência sorológica de infecção crônica por hepatite C, B e/ou delta por um teste de anticorpos e HCV bDNA, HBV RNA reação em cadeia da polimerase (PCR) para indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B)
• Cirrose alcoólica, para indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B). Os pacientes tiveram que parar o consumo de álcool pelo menos 1 mês antes da triagem sem qualquer evidência de hepatite alcoólica aguda
• Indivíduos VHC positivos com insuficiência hepática leve deveriam estar em tratamento estável com PegIFN e ribavirina desde pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo
• Indivíduos com insuficiência hepática leve deveriam ser não respondedores virais com menos de 2 log de redução no ARN do VHC, em comparação com a linha de base (início do tratamento do VHC) e ter ARN do VHC positivo após 12 semanas de terapia com PegIFN/RBV

• Sujeitos com:

  • insuficiência hepática leve estável tratada por PegIFN e RBV
  • insuficiência hepática moderada [Child-Pugh Classe B (escore 7-9)]
• Todos os homens ou mulheres férteis e seus respectivos parceiros deveriam estar usando duas formas de contracepção eficazes durante o tratamento com ribavirina e durante os 6 meses após seu término. Todas as outras mulheres devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção durante toda a duração do estudo. Isso pode incluir preservativos, diafragmas ou implantes. Isso não se aplica àqueles esterilizados cirurgicamente ou em estado pós-menopausa

• Os valores laboratoriais que indicavam função de órgão basal adequada eram necessários no momento da triagem. Todos os indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada devem ter todos os valores laboratoriais menores ou iguais ao grau 2, com base na escala de graduação da divisão de aids (DAIDS). As seguintes exceções foram feitas:

  • Alanina transaminase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) < 3 x limite superior do normal (LSN)
  • Fosfatase Alcalina < 2 x LSN
  • Hemoglobina > 10,0 g/dL
  • Plaquetas > 50.000 / μl E todos os controles saudáveis ​​devem ter todos os valores laboratoriais < grau 1
• Vontade de se abster de álcool começando 2 dias antes da administração do medicamento do estudo até o final do estudo, de se abster de medicamentos fitoterápicos de venda livre durante o estudo
• Disposição para abster-se dos seguintes 14 dias antes da administração da medicação do estudo até o final do estudo: Toranja ou suco de toranja, vinho tinto, laranjas de Sevilha (marmelada), Erva de São João ou Cardo Mariano
• Disposição para se abster nas 72 h seguintes antes da amostragem PK: Suplementos de alho, bebidas contendo metilxantina (café, chá, cola, bebidas energéticas, chocolate, etc.)
• Histórico médico aceitável e exame físico foram necessários antes de entrar na fase de tratamento do estudo
• Probabilidade razoável para conclusão do estudo, incluindo requisitos de dosagem de TPV/r e aceitação do risco de descompensação hepática

Critério de exclusão:

• Uso de qualquer medicamento listado no protocolo dentro de 30 dias antes do Dia 1
• Participação em outro estudo com um medicamento experimental dentro de 2 meses antes do Dia 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 750 células/mm³ na triagem
• Nível de creatina sérica > 1,5 vezes acima do limite normal na triagem
• Histórico de doença aguda dentro de 60 dias antes do Dia 1
• Indivíduo com insuficiência hepática leve (esquema A), HIV, HBV, hepatite Delta positivo e/ou cirrose alcoólica
• Indivíduo com insuficiência hepática moderada (CEC), HIV positivo
• Indivíduo controle, hepatite HIV positiva e cirrose alcoólica
• Indivíduos HIV positivos, HBV positivos e, para indivíduos controles HCV positivos
• Sangramento ativo de varizes esofágicas ou outras condições consistentes com doença hepática descompensada ativa, peritonite bacteriana espontânea ativa, doença varicosa esofágica ativa ou encefalopatia hepática ativa
• Indivíduos com Child-Pugh Classe C (pontuação > 9)
• Abuso de álcool dentro de 1 mês antes da triagem ou durante o estudo
• Abuso de outras substâncias dentro de 6 meses antes da triagem ou durante o estudo
• Indivíduos com histórico de qualquer doença ou alergia (incluindo alergia a medicamentos) que, na opinião do investigador, possa confundir os resultados do estudo ou representar risco adicional na administração de TPV e RTV
• Indivíduos que tomaram (dentro de 7 dias antes do Dia 1) qualquer medicamento de venda livre ou prescrito que, na opinião do investigador em consulta com o monitor clínico da Boehringer Ingelheim France (BIF), possa interferir na absorção, distribuição, ou metabolismo dos medicamentos do estudo
• Hipersensibilidade conhecida a drogas da classe das sulfonamidas
• Hipersensibilidade conhecida a TPV, RTV ou medicamentos antirretrovirais (comercializados ou para uso experimental como parte de estudos de pesquisa clínica)
• Enzimas hepáticas elevadas conhecidas em ensaios clínicos anteriores com quaisquer compostos
• Incapacidade de aderir ao protocolo
• Precauções ou advertências na bula do RTV, PegIFN e RBV que, na opinião do investigador, constituem motivos para exclusão do sujeito
• Histórico ou outra evidência de doença grave, malignidade ou qualquer outra condição que tornaria os pacientes, na opinião do investigador, inadequados para o estudo
• História de qualquer tratamento sistêmico antineoplásico ou imunomodulador (incluindo doses suprafisiológicas de esteróides e radiação) ≤ 6 meses antes da entrada no estudo ou expectativa de que tal tratamento seria necessário a qualquer momento durante o estudo
• Uso de terapia de reposição hormonal com preparações à base de estrogênio por pelo menos 1 mês antes da triagem e durante o estudo
• Administração de agentes antimicrobianos nos 10 dias anteriores ao Dia 1 (Visita 2)
• Indivíduos com evidência de carcinoma hepatocelular, ou que testaram positivo para proteína alfa fetal sérica > 5μg/l ou suspeita de tumor com base em exame de ultrassonografia, - Pacientes com histórico de acidente vascular cerebral, aneurisma intracraniano, neurocirurgia e traumatismo craniano nas 4 semanas anteriores à triagem
• História de sangramento intracraniano, intraocular, espinal, retroperitoneal ou intraarticular atraumático
• Hemorragia gastrointestinal no último ano
• Doença ulcerosa gastroduodenal documentada endoscopicamente nos últimos 30 dias
• Distúrbio hemorrágico ou diátese hemorrágica
• Necessidade de tratamento anticoagulante para distúrbios
• Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica (PAS) >180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) >100 mmHg)