Farmakokinetyka (PK) typranawiru/rytonawiru, rybawiryny, pegylowanego interferonu (Peg INF) u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (HCV) z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów zakażonych HCV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBV), wirusowym zapaleniem wątroby typu D lub alkoholową marskością wątroby z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥18 lat i Wiek ≤ 75 lat
• BMI ≥18 i BMI ≤ 29 kg/m2 (wskaźnik masy ciała) podczas wizyty przesiewowej
• Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda przed dopuszczeniem do badania zgodnie z dobrą praktyką kliniczną (GCP) i lokalnymi przepisami
• Zdolność do połykania wielu dużych kapsułek bez trudności
• Serologiczne potwierdzenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C za pomocą testu na obecność przeciwciał i rozgałęzionego DNA HCV (bDNA) u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (schemat A)
• Serologiczne potwierdzenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C, B i/lub delta za pomocą testu na obecność przeciwciał i reakcji łańcuchowej polimerazy HCV bDNA, HBV RNA (PCR) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh)
• Alkoholowa marskość wątroby u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child Pugh B). Pacjenci musieli zaprzestać spożywania alkoholu co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym bez objawów ostrego alkoholowego zapalenia wątroby
• Osoby zakażone HCV z łagodną niewydolnością wątroby miały być leczone PegIFN i rybawiryną przez co najmniej 12 tygodni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby mieli być osobami niereagującymi na wirusy z redukcją miana HCV RNA o mniej niż 2 log w porównaniu z wartością wyjściową (rozpoczęcie leczenia HCV) i mieć dodatnie miano RNA HCV po 12 tygodniach leczenia PegIFN/RBV

• Przedmioty z:

  • stabilna łagodna niewydolność wątroby leczona PegIFN i RBV
  • umiarkowana niewydolność wątroby [klasa B w skali Childa-Pugha (7-9 punktów)]
• Wszyscy płodni mężczyźni lub kobiety oraz ich odpowiedni partner (partnerki) mieli stosować dwie formy skutecznej antykoncepcji podczas leczenia rybawiryną i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Wszystkie pozostałe kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania. Może to obejmować prezerwatywy, diafragmy lub implanty. Nie dotyczyło to osób sterylizowanych chirurgicznie lub w stanie pomenopauzalnym

• W czasie badania przesiewowego wymagane były wartości laboratoryjne, które wskazywały na odpowiednią wyjściową czynność narządów. Wszyscy pacjenci z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby powinni mieć wszystkie wartości laboratoryjne mniejsze lub równe stopniowi 2, w oparciu o skalę stopni podziału pomocy (DAIDS). Zrobiono następujące wyjątki:

  • Transaminaza alaninowa (ALT) i (lub) aminotransferaza asparaginianowa (AST) < 3 x górna granica normy (GGN)
  • Fosfataza alkaliczna < 2 x GGN
  • Hemoglobina > 10,0 g/dl
  • Płytki krwi > 50 000 / μl Wszystkie zdrowe osoby kontrolne powinny mieć wszystkie wartości laboratoryjne < stopień 1
• Gotowość do powstrzymania się od alkoholu począwszy od 2 dni przed podaniem badanego leku do końca badania, do powstrzymania się od leków ziołowych dostępnych bez recepty na czas trwania badania
• Chęć powstrzymania się od następujących rozpoczynających się 14 dni przed podaniem badanego leku do końca badania: grejpfruta lub soku grejpfrutowego, czerwonego wina, sewilskich pomarańczy (marmolady), dziurawca zwyczajnego lub ostropestu plamistego
• Chęć powstrzymania się od spożywania przez kolejne 72 godziny przed pobraniem próbki PK: Suplementy czosnkowe, Napoje zawierające metyloksantynę (kawa, herbata, cola, napoje energetyzujące, czekolada itp.)
• Przed rozpoczęciem fazy leczenia w badaniu wymagany był dopuszczalny wywiad lekarski i badanie fizykalne
• Rozsądne prawdopodobieństwo ukończenia badania, w tym wymagania dotyczące dawkowania TPV/ri akceptacja ryzyka dekompensacji czynności wątroby

Kryteria wyłączenia:

• Stosowanie jakiegokolwiek leku wymienionego w protokole w ciągu 30 dni przed Dniem 1
• Udział w innym badaniu z badanym lekiem w ciągu 2 miesięcy przed Dniem 1
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 750 komórek/mm³ podczas badania przesiewowego
• Stężenie kreatyny w surowicy > 1,5 raza powyżej granicy normy podczas badania przesiewowego
• Historia ostrej choroby w ciągu 60 dni przed dniem 1
• Pacjent z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (schemat A), HIV, HBV, zapaleniem wątroby Delta-dodatnim i/lub alkoholową marskością wątroby
• Pacjent z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (CPB), nosicielem wirusa HIV
• Kontrola osobnicza, zakażenie wirusem HIV i alkoholowa marskość wątroby
• Osoby badane HIV-dodatnie, HBV-dodatnie oraz, w przypadku osób kontrolnych, HCV-dodatnie
• Czynne krwawienie z żylaków przełyku lub inne stany zgodne z czynną niewyrównaną czynnością wątroby, czynnym spontanicznym bakteryjnym zapaleniem otrzewnej, czynną chorobą żylaków przełyku lub czynną encefalopatią wątrobową
• Pacjenci z klasą C Child-Pugh (wynik > 9)
• Nadużywanie alkoholu w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym lub w trakcie badania
• Inne nadużywanie substancji w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub w trakcie badania
• Osoby z historią jakiejkolwiek choroby lub alergii (w tym alergii na leki), które w opinii badacza mogą zafałszować wyniki badania lub stwarzać dodatkowe ryzyko przy podawaniu TPV i RTV
• Pacjenci, którzy przyjęli (w ciągu 7 dni przed Dniem 1) jakiekolwiek leki dostępne bez recepty lub na receptę, które w opinii badacza w porozumieniu z monitorem klinicznym firmy Boehringer Ingelheim Francja (BIF) mogą zakłócać wchłanianie, dystrybucję, lub metabolizm badanych leków
• Znana nadwrażliwość na leki z grupy sulfonamidów
• Znana nadwrażliwość na TPV, RTV lub leki przeciwretrowirusowe (stosowanie rynkowe lub eksperymentalne w ramach badań klinicznych)
• Znany podwyższony poziom enzymów wątrobowych w poprzednich badaniach klinicznych z dowolnymi związkami
• Niezdolność do przestrzegania protokołu
• Przestrogi lub ostrzeżenia w ulotce dołączonej do opakowania RTV, PegIFN i RBV, które w ocenie badacza stanowiły podstawę do wykluczenia podmiotu
• Historia lub inne dowody ciężkiej choroby, nowotworu złośliwego lub innych stanów, które w opinii badacza spowodowałyby, że pacjenci nie nadawaliby się do badania
• Historia jakiegokolwiek ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego lub immunomodulującego (w tym ponadfizjologicznych dawek steroidów i radioterapii) ≤ 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub oczekiwanie, że takie leczenie będzie potrzebne w dowolnym momencie podczas badania
• Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej preparatami na bazie estrogenów przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym i przez cały czas trwania badania
• Podanie środków przeciwdrobnoustrojowych w ciągu 10 dni przed dniem 1 (wizyta 2)
• Osoby z objawami raka wątrobowokomórkowego lub z dodatnim wynikiem testu na obecność białka alfa-foeto w surowicy > 5 μg/l lub z podejrzeniem nowotworu na podstawie badania ultrasonograficznego, - Pacjenci z udarem, tętniakiem wewnątrzczaszkowym w wywiadzie, neurochirurgią i urazem czaszki w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
• Krwawienie śródczaszkowe, wewnątrzgałkowe, rdzeniowe, zaotrzewnowe lub bezurazowe w wywiadzie w wywiadzie
• Krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu ostatniego roku
• Endoskopowo udokumentowana choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy w ciągu ostatnich 30 dni
• Zaburzenia krwotoczne lub skaza krwotoczna
• Konieczność leczenia przeciwzakrzepowego zaburzeń
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >180 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >100 mmHg)