Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Pembrolizumab met talimogene laherparepvec of placebo bij niet-gereseceerd melanoom (MASTERKEY-265)

10 november 2022 bijgewerkt door: Amgen

Een multicenter, fase 1b/3-onderzoek met talimogene laherparepvec in combinatie met pembrolizumab (MK-3475) voor de behandeling van inoperabel stadium IIIB tot IVM1c melanoom (MASTERKEY-265)

De primaire doelstellingen van het fase 1b-deel van het onderzoek zijn het evalueren van de veiligheid, zoals beoordeeld door de incidentie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT), van talimogene laherparepvec in combinatie met pembrolizumab bij volwassenen met niet eerder behandeld, inoperabel melanoom van stadium IIIB tot IVM1c.

De primaire doelstelling van fase 3 is het evalueren van de werkzaamheid van talimogene laherparepvec met pembrolizumab versus placebo met pembrolizumab, zoals beoordeeld aan de hand van progressievrije overleving (PFS) (responsevaluatie door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling met behulp van gemodificeerde responsevaluatiecriteria bij solide tumoren [RECIST] 1.1) en totale overleving (OS).

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

713

Fase

  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Australië
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Australië, 2060
        • Research Site
      • Waratah, New South Wales, Australië, 2298
        • Research Site
      • Wollongong, New South Wales, Australië, 2500
        • Research Site
    • Queensland
      • Southport, Queensland, Australië, 4215
        • Research Site
      • Woolloongabba, Queensland, Australië, 4102
        • Research Site
    • South Australia
      • Woodville South, South Australia, Australië, 5011
        • Research Site
    • Victoria
      • Geelong, Victoria, Australië, 3220
        • Research Site
      • Heidelberg, Victoria, Australië, 3084
        • Research Site
      • Melbourne, Victoria, Australië, 3000
        • Research Site
      • Prahran, Victoria, Australië, 3181
        • Research Site
    • Western Australia
      • Murdoch, Western Australia, Australië, 6150
        • Research Site
  • België
      • Bruxelles, België, 1200
        • Research Site
      • Liege, België, 4000
        • Research Site
  • Canada
      • Quebec, Canada, G1R 2J6
        • Research Site
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 1Z2
        • Research Site
    • Ontario
      • Kingston, Ontario, Canada, K7L 2V7
        • Research Site
      • London, Ontario, Canada, N6A 4L6
        • Research Site
      • Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L6
        • Research Site
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Research Site
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H3T 1E2
        • Research Site
  • Duitsland
      • Berlin, Duitsland, 10117
        • Research Site
      • Dresden, Duitsland, 01307
        • Research Site
      • Erlangen, Duitsland, 91054
        • Research Site
      • Essen, Duitsland, 45147
        • Research Site
      • Hannover, Duitsland, 30625
        • Research Site
      • Heidelberg, Duitsland, 69120
        • Research Site
      • Kiel, Duitsland, 24105
        • Research Site
      • Leipzig, Duitsland, 04103
        • Research Site
      • Mainz, Duitsland, 55131
        • Research Site
      • Mannheim, Duitsland, 68167
        • Research Site
      • München, Duitsland, 80337
        • Research Site
      • Regensburg, Duitsland, 93053
        • Research Site
      • Tübingen, Duitsland, 72076
        • Research Site
      • Würzburg, Duitsland, 97080
        • Research Site
  • Finland
      • Helsinki, Finland, 00290
        • Research Site
  • Frankrijk
      • Bordeaux Cedex, Frankrijk, 33075
        • Research Site
      • Grenoble Cedex 9, Frankrijk, 38043
        • Research Site
      • Lille, Frankrijk, 59037
        • Research Site
      • Lyon cedex 08, Frankrijk, 69373
        • Research Site
      • Marseille cedex 05, Frankrijk, 13385
        • Research Site
      • Nantes Cedex 1, Frankrijk, 44093
        • Research Site
      • Paris, Frankrijk, 75010
        • Research Site
      • Pierre Benite Cedex, Frankrijk, 69495
        • Research Site
      • Toulouse cedex 9, Frankrijk, 31059
        • Research Site
      • Vandoeuvre les Nancy, Frankrijk, 54511
        • Research Site
  • Griekenland
      • Athens, Griekenland, 11527
        • Research Site
      • Athens, Griekenland, 18547
        • Research Site
      • Heraklion - Crete, Griekenland, 71110
        • Research Site
      • Ioannina, Griekenland, 45500
        • Research Site
      • Thessaloniki, Griekenland, 54622
        • Research Site
  • Hongarije
      • Budapest, Hongarije, 1122
        • Research Site
      • Pecs, Hongarije, 7632
        • Research Site
      • Szeged, Hongarije, 6720
        • Research Site
  • Italië
      • Bergamo, Italië, 24127
        • Research Site
      • Brescia, Italië, 25123
        • Research Site
      • Meldola FC, Italië, 47014
        • Research Site
      • Milano, Italië, 20141
        • Research Site
      • Milano, Italië, 20133
        • Research Site
      • Siena, Italië, 53100
        • Research Site
  • Korea, republiek van
      • Seoul, Korea, republiek van, 03722
        • Research Site
      • Seoul, Korea, republiek van, 05505
        • Research Site
  • Nederland
      • Amsterdam, Nederland, 1066 CX
        • Research Site
      • Amsterdam, Nederland, 1081 HV
        • Research Site
      • Groningen, Nederland, 9713 GZ
        • Research Site
      • Nijmegen, Nederland, 6525 GA
        • Research Site
  • Oostenrijk
      • Graz, Oostenrijk, 8036
        • Research Site
      • Innsbruck, Oostenrijk, 6020
        • Research Site
      • Salzburg, Oostenrijk, 5020
        • Research Site
      • Wien, Oostenrijk, 1090
        • Research Site
  • Polen
      • Bielsko-Biala, Polen, 43-300
        • Research Site
      • Bydgoszcz, Polen, 85-796
        • Research Site
      • Gdansk, Polen, 80-952
        • Research Site
      • Konin, Polen, 62-500
        • Research Site
      • Krakow, Polen, 31-501
        • Research Site
      • Poznan, Polen, 60-848
        • Research Site
      • Poznan, Polen, 61-866
        • Research Site
      • Szczecin, Polen, 71-730
        • Research Site
      • Warszawa, Polen, 02-781
        • Research Site
      • Wroclaw, Polen, 50-368
        • Research Site
  • Portugal
      • Almada, Portugal, 2801-951
        • Research Site
      • Lisboa, Portugal, 1649-035
        • Research Site
      • Lisboa, Portugal, 1099-023
        • Research Site
      • Porto, Portugal, 4200-072
        • Research Site
  • Russische Federatie
      • Moscow, Russische Federatie, 115478
        • Research Site
      • Saint-Petersburg, Russische Federatie, 197758
        • Research Site
  • Spanje
      • Madrid, Spanje, 28046
        • Research Site
      • Madrid, Spanje, 28009
        • Research Site
      • Madrid, Spanje, 28050
        • Research Site
    • Cataluña
      • Badalona, Cataluña, Spanje, 08916
        • Research Site
      • Barcelona, Cataluña, Spanje, 08036
        • Research Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Spanje, 46014
        • Research Site
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Spanje, 31008
        • Research Site
    • País Vasco
      • San Sebastian, País Vasco, Spanje, 20014
        • Research Site
  • Tsjechië
      • Brno, Tsjechië, 656 53
        • Research Site
      • Olomouc, Tsjechië, 775 20
        • Research Site
      • Ostrava-Poruba, Tsjechië, 708 52
        • Research Site
      • Praha 10, Tsjechië, 100 34
        • Research Site
      • Praha 2, Tsjechië, 128 08
        • Research Site
      • Praha 8, Tsjechië, 180 81
        • Research Site
  • Verenigd Koninkrijk
      • Birmingham, Verenigd Koninkrijk, B15 2TH
        • Research Site
      • Guildford, Verenigd Koninkrijk, GU2 7XX
        • Research Site
      • Leeds, Verenigd Koninkrijk, LS9 7TF
        • Research Site
      • Leicester, Verenigd Koninkrijk, LE1 5WW
        • Research Site
      • London, Verenigd Koninkrijk, SW3 6JJ
        • Research Site
      • London, Verenigd Koninkrijk, SE1 9RT
        • Research Site
      • Manchester, Verenigd Koninkrijk, M20 4BX
        • Research Site
      • Oxford, Verenigd Koninkrijk, OX3 7LJ
        • Research Site
      • Preston, Verenigd Koninkrijk, PR2 9HT
        • Research Site
      • Southampton, Verenigd Koninkrijk, SO16 6YD
        • Research Site
  • Verenigde Staten
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Verenigde Staten, 35243
        • Research Site
      • Mobile, Alabama, Verenigde Staten, 36608
        • Research Site
    • California
      • Beverly Hills, California, Verenigde Staten, 90211
        • Research Site
      • Duarte, California, Verenigde Staten, 91010
        • Research Site
      • Encinitas, California, Verenigde Staten, 92024
        • Research Site
      • La Jolla, California, Verenigde Staten, 92037
        • Research Site
      • Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90025
        • Research Site
      • Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90024
        • Research Site
      • Riverside, California, Verenigde Staten, 92505
        • Research Site
      • San Francisco, California, Verenigde Staten, 94115
        • Research Site
      • San Francisco, California, Verenigde Staten, 94117
        • Research Site
      • Santa Monica, California, Verenigde Staten, 90404
        • Research Site
    • Florida
      • Miami, Florida, Verenigde Staten, 33136
        • Research Site
      • Miami Beach, Florida, Verenigde Staten, 33140
        • Research Site
      • Orlando, Florida, Verenigde Staten, 32806
        • Research Site
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30322
        • Research Site
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60637
        • Research Site
      • Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611
        • Research Site
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Verenigde Staten, 40202
        • Research Site
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21237
        • Research Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02215
        • Research Site
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Verenigde Staten, 48201
        • Research Site
    • Minnesota
      • Fridley, Minnesota, Verenigde Staten, 55432
        • Research Site
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Verenigde Staten, 63110-1093
        • Research Site
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Verenigde Staten, 07601
        • Research Site
    • New York
      • Buffalo, New York, Verenigde Staten, 14263
        • Research Site
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10016
        • Research Site
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10032
        • Research Site
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10065
        • Research Site
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten, 45209
        • Research Site
      • Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44195
        • Research Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19107
        • Research Site
      • Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19111
        • Research Site
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15232
        • Research Site
    • Tennessee
      • Germantown, Tennessee, Verenigde Staten, 38138
        • Research Site
      • Knoxville, Tennessee, Verenigde Staten, 37920
        • Research Site
      • Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37232
        • Research Site
    • Texas
      • Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75246
        • Research Site
    • Utah
      • Murray, Utah, Verenigde Staten, 84107
        • Research Site
      • Salt Lake City, Utah, Verenigde Staten, 84112
        • Research Site
    • Washington
      • Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98109-1023
        • Research Site
  • Zuid-Afrika
      • Kraaifontein, Zuid-Afrika, 7570
        • Research Site
      • Pretoria, Zuid-Afrika, 0002
        • Research Site
      • Pretoria, Zuid-Afrika, 0081
        • Research Site
    • Gauteng
      • Groenkloof, Gauteng, Zuid-Afrika, 0181
        • Research Site
      • Johannesburg, Gauteng, Zuid-Afrika, 2196
        • Research Site
      • Parktown, Gauteng, Zuid-Afrika, 2193
        • Research Site
  • Zwitserland
      • Bellinzona, Zwitserland, 6500
        • Research Site
      • Bern, Zwitserland, 3010
        • Research Site
      • Geneva 14, Zwitserland, 1211
        • Research Site
      • Lausanne, Zwitserland, 1011
        • Research Site
      • Zürich, Zwitserland, 8091
        • Research Site

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 95 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Belangrijkste opnamecriteria:

  • Leeftijd ≥ 18 jaar met histologisch bevestigde diagnose van melanoom en stadium IIIB tot IVM1c voor wie chirurgie niet wordt aanbevolen.
  • Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben en in aanmerking komen voor toediening van intralesionale therapie in cutane, subcutane of nodale laesies.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
  • Adequate hematologische, lever-, nier- en stollingsfunctie.
  • Proefpersonen met serine/threonine proteïnekinase B-Raf V600 (BRAFV600) wildtype tumoren mogen geen eerdere systemische antikankerbehandeling hebben ondergaan bestaande uit chemotherapie, immunotherapie of gerichte therapie gegeven in een niet-adjuvante setting voor inoperabel stadium IIIB tot IVM1c melanoom .
  • Personen met B-Raf V600 (BRAFV600) gemuteerde tumoren die eerder een BRAF-remmertherapie hebben gekregen, alleen of in combinatie met een mitogeen-geactiveerde proteïnekinasekinaseremmer (MEK-remmer) als hun enige eerdere systemische therapie, komen in aanmerking.
  • Proefpersonen die eerder adjuvante therapie voor melanoom hebben gekregen, worden niet uitgesloten (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon, ipilimumab, ledemaatinfusie/perfusie of gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen in de adjuvante setting), met uitzondering van eerdere adjuvante therapie met remmers van geprogrammeerde celdood-1 (PD-1) of geprogrammeerde celdood ligand 1 (PD-L1) is niet toegestaan. Als de proefpersoon echter adjuvante therapie heeft gekregen, moet de proefpersoon de therapie ten minste 28 dagen voorafgaand aan inschrijving hebben afgerond.
  • Proefpersonen moeten voorafgaand aan randomisatie een tumormonster hebben dat geschikt is voor PD-L1-beoordeling.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

  • Proefpersonen mogen geen klinisch actieve hersenmetastasen hebben.
  • Proefpersonen mogen in de afgelopen 3 jaar geen primair uveaal of mucosaal melanoom, voorgeschiedenis of bewijs van melanoom geassocieerd met immunodeficiëntie of voorgeschiedenis van andere maligniteiten hebben.
  • Proefpersonen mogen niet eerder zijn behandeld met talimogene laherparepvec, een ander oncolytisch virus, pembrolizumab of een andere remmer van PD-1, PD-L1 of PD-L2.
  • Proefpersonen mogen geen voorgeschiedenis of bewijs hebben van symptomatische auto-immuunpneumonitis, glomerulonefritis, vasculitis, andere symptomatische auto-immuunziekte, gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of syndroom waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, steroïden of immunosuppressieve middelen). ) behalve vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen, of bewijs van klinisch significante immunosuppressie.
  • Proefpersonen mogen geen actieve herpetische huidlaesies of eerdere complicaties van herpesinfectie hebben en mogen geen intermitterende of chronische behandeling met een antiherpetisch geneesmiddel (bijv. aciclovir) nodig hebben, behalve intermitterend topisch gebruik.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Dubbele

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Fase 1b: Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab
Deelnemers kregen talimogene laherparepvec in een initiële dosis van maximaal 4 ml 10⁶ plaquevormende eenheden (PFU)/ml via intralesionale injectie. Daaropvolgende doses talimogene laherparepvec tot maximaal 4 ml van 10⁸ PFU/ml begonnen 3 weken na de eerste dosis en werden elke 2 weken toegediend tot het verdwijnen van injecteerbare laesies, complete respons (CR), bevestigde ziekteprogressie (PD) per gemodificeerde immuunrespons. gerelateerde responscriteria (irRC), intolerantie voor de onderzoeksbehandeling, 24 maanden vanaf de datum van de eerste dosis pembrolizumab, of einde van de studie, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed. Deelnemers kregen ook elke 2 weken intraveneus 200 mg pembrolizumab toegediend, beginnend op het moment van de derde dosis talimogene laherparepvec (week 6) tot bevestigde PD per gemodificeerde irRC, behandelingsintolerantie, 24 maanden vanaf de eerste dosis of einde van het onderzoek, afhankelijk van wat zich voordeed Eerst.
Geneesmiddel: Talimogene Laherparepvec
Talimogene laherparepvec toegediend via intratumorale injectie
Andere namen:
  • IMLYGIC®
  • OncoVEX^GM-CSF
  • T-VEC
Geneesmiddel: Pembrolizumab
Toegediend in een dosis van 200 mg als intraveneuze infusie gedurende ongeveer 30 minuten.
Andere namen:
  • MK-3475
  • Keytruda®
Placebo-vergelijker: Fase 3: Placebo + Pembrolizumab
De deelnemers kregen tot 4 ml placebo voor talimogene laherparepvec door intralesionale injectie op dag 1 van week 0. Daaropvolgende doses placebo (tot 4 ml) begonnen 3 weken na de eerste dosis en werden om de 2 weken toegediend tot de vijfde injectie (week 9). ), en daarna synchroon met pembrolizumab daarna elke 3 weken tot het verdwijnen van injecteerbare laesies, volledige respons volgens gemodificeerde immuungerelateerde responscriteria die responsevaluatiecriteria in solide tumoren simuleren (irRC-RECIST) (iCR), bevestigde iPD volgens gemodificeerde irRC-RECIST, intolerantie voor de onderzoeksbehandeling, 24 maanden vanaf de datum van de eerste dosis placebo, of het einde van de studie, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed. Deelnemers kregen ook elke 3 weken intraveneus 200 mg pembrolizumab toegediend, beginnend op dag 1 van week 0, tot bevestigde iPD per gewijzigde irRC-RECIST, behandelingsintolerantie, 24 maanden vanaf de eerste dosis of einde van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
Geneesmiddel: Pembrolizumab
Toegediend in een dosis van 200 mg als intraveneuze infusie gedurende ongeveer 30 minuten.
Andere namen:
  • MK-3475
  • Keytruda®
Geneesmiddel: Placebo
Toegediend via intratumorale injectie
Experimenteel: Fase 3: Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab
Deelnemers kregen talimogene laherparepvec met een startdosis van maximaal 4 ml 10⁶ PFU/ml via intralesionale injectie op dag 1. Daaropvolgende doses talimogene laherparepvec van 10⁸ PFU/ml (tot 4 ml) begonnen 3 weken na de eerste dosis en werden elke 2 weken toegediend tot de vijfde injectie met talimogene laherparepvec (week 9), en daarna synchroon met pembrolizumab daarna elke 3 weken tot verdwijning van injecteerbare laesies, iCR, bevestigde iPD volgens gewijzigde irRC-RECIST, intolerantie van studiebehandeling, 24 maanden vanaf de datum van de eerste dosis talimogene laherparepvec, of einde van studie, wat zich het eerst voordeed. Deelnemers kregen ook elke 3 weken intraveneus 200 mg pembrolizumab toegediend, beginnend op dag 1 van week 0, tot bevestigde iPD per gewijzigde irRC-RECIST, behandelingsintolerantie, 24 maanden vanaf de eerste dosis of einde van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
Geneesmiddel: Talimogene Laherparepvec
Talimogene laherparepvec toegediend via intratumorale injectie
Andere namen:
  • IMLYGIC®
  • OncoVEX^GM-CSF
  • T-VEC
Geneesmiddel: Pembrolizumab
Toegediend in een dosis van 200 mg als intraveneuze infusie gedurende ongeveer 30 minuten.
Andere namen:
  • MK-3475
  • Keytruda®

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Fase 1b: aantal deelnemers met dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
Tijdsspanne: De DLT-evaluatieperiode was 6 weken vanaf de eerste toediening van pembrolizumab (week 6 tot 12).

Een DLT werd gedefinieerd als elke toxiciteit gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel dat voldeed aan een van de volgende criteria op basis van Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0:

  • Graad 4 niet-hematologische toxiciteit.
  • Graad 3 of hoger pneumonitis.
  • Graad 3 niet-hematologische toxiciteit die > 3 dagen aanhoudt ondanks optimale ondersteunende zorg, exclusief graad 3 vermoeidheid.
  • Elke niet-hematologische laboratoriumwaarde van graad 3 of hoger als medische interventie nodig was, of als de afwijking leidde tot ziekenhuisopname, of als de afwijking langer dan 1 week aanhield.
  • Febriele neutropenie graad 3 of graad 4.
  • Trombocytopenie < 25 x 10^9/L indien geassocieerd met een bloeding die niet resulteert in hemodynamische instabiliteit maar waarvoor een electieve bloedplaatjesinfusie nodig was, of een levensbedreigende bloeding die resulteerde in dringende interventie en opname op de intensive care.
  • Graad 5 toxiciteit (d.w.z. overlijden).
  • Elke andere onaanvaardbare toxiciteit die leidt tot definitieve stopzetting van talimogene laherparepvec of pembrolizumab.
De DLT-evaluatieperiode was 6 weken vanaf de eerste toediening van pembrolizumab (week 6 tot 12).
Fase 3: Progressievrije overleving (PFS) door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) beoordeeld met behulp van aangepaste RECIST 1.1
Tijdsspanne: Van randomisatie tot de data-cut-off datum van 2 maart 2020; de mediane (bereik) tijd tot follow-up was 25,5 (0,6; 44,7) maanden in de placebo + pembrolizumab-arm en 25,6 (0,3; 45,8) maanden in de Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab-arm.

PFS volgens gemodificeerde Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 wordt gedefinieerd als het interval vanaf randomisatie tot het eerdere optreden van progressieve ziekte (PD) volgens gemodificeerd RECIST 1.1 of overlijden door welke oorzaak dan ook.

PD: toename van de grootte van doellaesies vanaf nadir met ≥ 20% en ≥ 5 mm absolute toename boven nadir, of het verschijnen van een nieuwe laesie.

Mediane PFS werd berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Deelnemers zonder een gebeurtenis werden gecensureerd bij hun laatste evalueerbare tumorbeoordeling, indien beschikbaar; anders op hun randomisatiedatum.

De primaire analyse van PFS zou worden uitgevoerd wanneer 407 PFS-gebeurtenissen hadden plaatsgevonden (afsluitdatum gegevens 2 maart 2020).
Van randomisatie tot de data-cut-off datum van 2 maart 2020; de mediane (bereik) tijd tot follow-up was 25,5 (0,6; 44,7) maanden in de placebo + pembrolizumab-arm en 25,6 (0,3; 45,8) maanden in de Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab-arm.
Fase 3: algehele overleving
Tijdsspanne: Van randomisatie tot het einde van de studie; de mediane (bereik) tijd tot follow-up was 34,8 (0,6; 58,3) maanden in de placebo + pembrolizumab-arm en 36,8 (0,3; 58,4) maanden in de Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab-arm.

Totale overleving (OS) wordt gedefinieerd als het interval van randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook.

De mediane totale overleving werd berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Deelnemers zonder evenement werden gecensureerd op hun laatst bekende in leven zijnde datum.
Van randomisatie tot het einde van de studie; de mediane (bereik) tijd tot follow-up was 34,8 (0,6; 58,3) maanden in de placebo + pembrolizumab-arm en 36,8 (0,3; 58,4) maanden in de Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab-arm.

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Fase 1b: Objectief responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden uitgevoerd in week 6 (voorafgaand aan de start van pembrolizumab), week 18 en daarna elke 12 weken tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 58,6 (1,4; 61,6) maanden.

ORR wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een beste algehele respons van volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) met behulp van de gemodificeerde Immune-related Response Criteria (irRC), volgens beoordeling door de onderzoeker.

CR werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle laesies; PR werd gedefinieerd als een afname van het tumorgebied ≥ 50% ten opzichte van de uitgangswaarde, de respons moet zijn bevestigd door een tweede, opeenvolgende beoordeling met een tussenpoos van ten minste 4 weken.

Radiografische beeldvorming voor beoordeling van laesies werd uitgevoerd met behulp van computertomografie (CT), positronemissietomografie (PET), magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of echografie. Klinische meting van cutane, subcutane en palpabele nodale tumorlaesies werd uitgevoerd met schuifmaten.
Tumorbeoordelingen werden uitgevoerd in week 6 (voorafgaand aan de start van pembrolizumab), week 18 en daarna elke 12 weken tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 58,6 (1,4; 61,6) maanden.
Fase 1b: beste algehele respons (BOR)
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden uitgevoerd in week 6 (voorafgaand aan de start van pembrolizumab), week 18 en daarna elke 12 weken tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 58,6 (1,4; 61,6) maanden.

De beste algehele respons wordt gedefinieerd als de beste algehele bezoekrespons in de volgende volgorde: CR, PR, stabiele ziekte (SD), progressieve ziekte (PD) of niet-evalueerbaar (UE), gebaseerd op beoordeling door de onderzoeker met behulp van de gewijzigde irRC tot aan het begin van een eventuele volgende antikankertherapie.

CR werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle laesies; PR werd gedefinieerd als een afname van het tumorgebied ≥ 50% ten opzichte van de uitgangswaarde; PD werd gedefinieerd als een toename van het tumoroppervlak ≥ 25% ten opzichte van nadir; en SD werd gedefinieerd als elke uitkomst die niet voldeed aan de criteria voor respons of PD met ≥ 77 dagen verstreken na inschrijving. Reacties en PD moeten zijn bevestigd door een tweede, opeenvolgende beoordeling met een tussenpoos van minimaal 4 weken.
Tumorbeoordelingen werden uitgevoerd in week 6 (voorafgaand aan de start van pembrolizumab), week 18 en daarna elke 12 weken tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 58,6 (1,4; 61,6) maanden.
Fase 1b: duurzaam responspercentage (DRR)
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden uitgevoerd in week 6 (voorafgaand aan de start van pembrolizumab), week 18 en daarna elke 12 weken tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 58,6 (1,4; 61,6) maanden.

DRR wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een beste algehele respons van CR of PR met behulp van de aangepaste irRC per Investigator-beoordeling met een responsduur van ten minste 6 maanden.

CR werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle laesies; PR werd gedefinieerd als een afname van het tumorgebied ≥ 50% ten opzichte van de uitgangswaarde, de respons moet zijn bevestigd door een tweede, opeenvolgende beoordeling met een tussenpoos van ten minste 4 weken.
Tumorbeoordelingen werden uitgevoerd in week 6 (voorafgaand aan de start van pembrolizumab), week 18 en daarna elke 12 weken tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 58,6 (1,4; 61,6) maanden.
Fase 1b: Responsduur (DOR)
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden uitgevoerd in week 6 (voorafgaand aan de start van pembrolizumab), week 18 en daarna elke 12 weken tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 58,6 (1,4; 61,6) maanden.

Duur van de respons (DOR) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van een eerste respons (CR of PR) die vervolgens wordt bevestigd tot de eerder bevestigde PD of overlijden. Deelnemers die hun respons op het moment van analyse nog niet hadden beëindigd, werden gecensureerd bij hun laatste evalueerbare tumorbeoordeling vóór aanvang van de eerste daaropvolgende antikankertherapie.

CR werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle laesies; PR werd gedefinieerd als een afname van het tumorgebied ≥ 50% ten opzichte van de uitgangswaarde; PD werd gedefinieerd als een toename van het tumoroppervlak ≥ 25% ten opzichte van het dieptepunt. Respons en PD moeten zijn bevestigd door een tweede, opeenvolgende beoordeling met een tussenpoos van minimaal 4 weken.
Tumorbeoordelingen werden uitgevoerd in week 6 (voorafgaand aan de start van pembrolizumab), week 18 en daarna elke 12 weken tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 58,6 (1,4; 61,6) maanden.
Fase 1b: ziektebestrijdingspercentage (DCR)
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden uitgevoerd in week 6 (voorafgaand aan de start van pembrolizumab), week 18 en daarna elke 12 weken tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 58,6 (1,4; 61,6) maanden.

DCR wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met de beste algehele respons van CR, PR of SD met behulp van de aangepaste irRC per Investigator-beoordeling.

CR werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle laesies; PR werd gedefinieerd als een afname van het tumorgebied ≥ 50% ten opzichte van de uitgangswaarde, de respons moet zijn bevestigd door een tweede, opeenvolgende beoordeling met een tussenpoos van ten minste 4 weken; en SD werd gedefinieerd als elk resultaat dat niet voldeed aan de criteria voor respons of PD met ≥ 84 dagen verstreken na inschrijving.
Tumorbeoordelingen werden uitgevoerd in week 6 (voorafgaand aan de start van pembrolizumab), week 18 en daarna elke 12 weken tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 58,6 (1,4; 61,6) maanden.
Fase 1b: Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis tot het einde van de studie; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 70,6 (1,4; 74,5) maanden.
Progressievrije overleving wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis tot het eerdere geval van bevestigde PD per gemodificeerde irRC of overlijden door welke oorzaak dan ook. PFS werd geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Deelnemers zonder een gebeurtenis werden gecensureerd bij hun laatste evalueerbare tumorbeoordeling.
Vanaf de eerste dosis tot het einde van de studie; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 70,6 (1,4; 74,5) maanden.
Fase 1b: totale overleving (OS)
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis tot het einde van de studie; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 70,6 (1,4; 74,5) maanden.

Totale overleving wordt gedefinieerd als het interval van de eerste dosis tot overlijden door welke oorzaak dan ook.

OS werd geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Deelnemers zonder evenement werden gecensureerd op hun laatst bekende in leven zijnde datum.
Vanaf de eerste dosis tot het einde van de studie; mediane (spreiding) tijd bij follow-up was 70,6 (1,4; 74,5) maanden.
Fase 3: Volledig responspercentage beoordeeld met behulp van gemodificeerde irRC-RECIST (iCRR)
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.

Het volledige responspercentage volgens gemodificeerde Immune-related Response Criteria (irRC) die RECIST 1.1 simuleren (irRC-RECIST) wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met de beste algehele respons van volledige respons beoordeeld met behulp van de gemodificeerde irRC-RECIST (iCR) geëvalueerd door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling.

iCR: Verdwijning van alle laesies (meetbaar of niet en of ze nu basislijn zijn of nieuw) en bevestiging door een herhaalde, opeenvolgende beoordeling ten minste 4 weken nadat voor het eerst aan de criteria werd voldaan. Alle pathologische lymfeklieren (doel of niet-doel) moeten een vermindering van de korte as hebben tot <10 mm.

Wijzigingen aan de irRC-RECIST 1.1 omvatten een toename van het totale aantal doellaesies en nieuwe meetbare laesies tot 10 met een maximum van 5 doellaesies per orgaan, en doellaesies moeten alleen meetbaar zijn geweest met CT of MRI.
Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.
Fase 3: Progressievrije overleving beoordeeld met behulp van gemodificeerde irRC-RECIST (iPFS)
Tijdsspanne: Van randomisatie tot de data cut-off datum van 29 september 2020; de mediane tijd tot follow-up was 30,6 (0,6; 53,0) maanden in de placebo + pembrolizumab-arm en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in de talimogene laherparepvec + pembrolizumab-arm.

PFS volgens gemodificeerde irRC-RECIST wordt gedefinieerd als het interval vanaf randomisatie tot het eerdere optreden van progressieve ziekte beoordeeld door gemodificeerde irRC-RECIST (iPD) geëvalueerd door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling, of overlijden door welke oorzaak dan ook.

iPD: Toename van tumorbelasting ≥ 20% en ten minste 5 mm absolute toename ten opzichte van nadir (minimum geregistreerde tumorbelasting) bevestigd door een herhaalde, opeenvolgende beoordeling ten minste 4 weken na de eerste detectie.

Mediane iPFS werd berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Deelnemers zonder een gebeurtenis werden gecensureerd bij hun laatste evalueerbare tumorbeoordeling, indien beschikbaar; anders op hun randomisatiedatum.

De primaire analyse van iPFS zou worden uitgevoerd wanneer 256 iPFS-gebeurtenissen hadden plaatsgevonden (afsluitdatum gegevens 29 september 2020).
Van randomisatie tot de data cut-off datum van 29 september 2020; de mediane tijd tot follow-up was 30,6 (0,6; 53,0) maanden in de placebo + pembrolizumab-arm en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in de talimogene laherparepvec + pembrolizumab-arm.
Fase 3: Algehele overleving Exclusief stadium IVM1c-deelnemers
Tijdsspanne: Van randomisatie tot het einde van de studie; de mediane (bereik) tijd tot follow-up was 34,8 (0,6; 58,3) maanden in de placebo + pembrolizumab-arm en 36,8 (0,3; 58,4) maanden in de Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab-arm.

Algehele overleving wordt gedefinieerd als het interval van randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook.

Mediane OS werd berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Deelnemers zonder evenement werden gecensureerd op de laatst bekende in leven zijnde datum.
Van randomisatie tot het einde van de studie; de mediane (bereik) tijd tot follow-up was 34,8 (0,6; 58,3) maanden in de placebo + pembrolizumab-arm en 36,8 (0,3; 58,4) maanden in de Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab-arm.
Fase 3: Objectief responspercentage beoordeeld met behulp van aangepaste RECIST 1.1
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.

ORR wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een beste algehele respons van complete respons (CR) of partiële respons (PR), beoordeeld met behulp van gewijzigde RECIST versie 1.1, geëvalueerd door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling.

CR werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle laesies behalve lymfeklier korte as < 10 mm; PR werd gedefinieerd als een vermindering van ≥ 30% in de som van de diameters in doellaesies. Bevestiging van CR of PR was niet vereist.

Wijzigingen aan conventionele RECIST 1.1 omvatten het volgende: doellaesies waren meetbaar op CT of MRI; anders werden ze beschouwd als niet-doellaesies. Er waren maximaal 10 doellaesies toegestaan ​​met maximaal 5 per orgaan.
Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.
Fase 3: Beste totale respons beoordeeld met behulp van aangepaste RECIST 1.1
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.

BOR wordt gedefinieerd als de beste algehele bezoekrespons tot en met de eerste algehele bezoekrespons van PD in de volgende volgorde: CR, PR, SD, non-CR/Non-PD (NN), PD of UE per gewijzigde RECIST 1.1, beoordeeld door BICR.

CR: Verdwijning van alle laesies behalve lymfeklier korte as < 10 mm; PR: ≥ 30% vermindering van de som van diameters in doellaesies. Bevestiging van CR of PR was niet vereist; NN: persistentie van ≥ 1 niet-doellaesies en/of behoud van tumormarkerniveau boven normale limieten; SD: Noch voldoende krimp van doellaesies om in aanmerking te komen voor CR of PR, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor PD en ≥ 84 dagen vanaf randomisatie; PD: toename vanaf nadir met ≥ 20% of ≥ 5 mm van doellaesies of elke nieuwe laesie; Ontbreekt: Geen beoordeling na baseline, of beoordelingen bij of na de start van de eerste daaropvolgende antikankertherapie, inclusief volledige of gedeeltelijke verwijdering/vermindering van een doellaesie die melanoom bevatte bij pathologie-evaluatie of pathologieresultaten waren onbekend.
Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.
Fase 3: Duurzaam responspercentage (DRR) beoordeeld met behulp van aangepaste RECIST 1.1
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.

DRR wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een CR of PR volgens gewijzigde RECIST 1.1 geëvalueerd door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling, met een responsduur van ≥ 6 maanden.

CR werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle laesies behalve lymfeklier korte as < 10 mm; PR werd gedefinieerd als een vermindering van ≥ 30% in de som van de diameters in doellaesies. Bevestiging van CR of PR was niet vereist.
Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.
Fase 3: Responsduur (DOR) beoordeeld met behulp van aangepaste RECIST 1.1
Tijdsspanne: Van randomisatie tot de data cut-off datum van 29 september 2020; de mediane tijd tot follow-up was 30,6 (0,6; 53,0) maanden in de placebo + pembrolizumab-arm en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in de talimogene laherparepvec + pembrolizumab-arm.

Duur van de respons (DOR) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van een eerste respons van CR of PR tot de vroegste van PD volgens gewijzigde RECIST 1.1, of overlijden. Deelnemers die hun respons op het moment van analyse nog niet hadden beëindigd, werden gecensureerd op hun laatste evalueerbare tumorbeoordelingsdatum vóór aanvang van de eerste daaropvolgende antikankertherapie.

CR werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle laesies behalve lymfeklier korte as < 10 mm; PR werd gedefinieerd als een vermindering van ≥ 30% in de som van de diameters in doellaesies. Bevestiging van CR of PR was niet vereist. PD werd gedefinieerd als een toename vanaf het dieptepunt met ≥ 20% of ≥ 5 mm absolute toename boven het dieptepunt van doellaesies of het optreden van een nieuwe laesie.
Van randomisatie tot de data cut-off datum van 29 september 2020; de mediane tijd tot follow-up was 30,6 (0,6; 53,0) maanden in de placebo + pembrolizumab-arm en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in de talimogene laherparepvec + pembrolizumab-arm.
Fase 3: Disease Control Rate (DCR) beoordeeld met behulp van RECIST 1.1
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.

Disease control rate (DCR) volgens gewijzigde RECIST 1.1 wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met de beste algehele respons van CR, PR of SD, geëvalueerd door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling.

CR werd gedefinieerd als het verdwijnen van alle laesies behalve lymfeklier korte as < 10 mm; PR werd gedefinieerd als een vermindering van ≥ 30% in de som van de diameters in doellaesies. Bevestiging van CR of PR was niet vereist. SD werd gedefinieerd als onvoldoende krimp van doellaesies om in aanmerking te komen voor CR of PR, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor PD met ≥ 84 dagen verstreken na randomisatie.
Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.
Fase 3: Objectief responspercentage beoordeeld met behulp van gemodificeerde irRC-RECIST (iORR)
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.

Het objectieve responspercentage per gemodificeerde irRC-RECIST wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met de beste algehele respons van iCR of gedeeltelijke respons beoordeeld met behulp van gemodificeerde irRC-RECIST (iPR) geëvalueerd door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling.

iCR: verdwijning van alle laesies (meetbaar of niet, baseline of nieuw) en bevestiging door een herhaalde, opeenvolgende beoordeling ten minste 4 weken vanaf de eerste gedocumenteerde datum. Alle pathologische lymfeklieren (doel of niet-doel) moeten een vermindering van de korte as hebben tot <10 mm.

iPR: afname van de tumorbelasting ≥ 30% ten opzichte van de uitgangswaarde, bevestigd door een opeenvolgende beoordeling ten minste 4 weken na de eerste documentatie.

Wijzigingen aan de irRC-RECIST 1.1 omvatten een toename van het totale aantal doellaesies en nieuwe meetbare laesies tot 10 met een maximum van 5 doellaesies per orgaan, en doellaesies mogen alleen meetbaar zijn met CT of MRI.
Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.
Fase 3: Beste totale respons beoordeeld met behulp van gemodificeerde irRC-RECIST
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.

BOR wordt gedefinieerd als de beste algehele bezoekrespons in de volgende volgorde: iCR, iPR, stabiele ziekte per gemodificeerde irRC-RECIST (iSD), iPD of UE per gemodificeerde irRC-RECIST (iUE), geëvalueerd door BICR.

iCR: Verdwijning van alle laesies bevestigd door opeenvolgende beoordeling ≥ 4 weken vanaf de datum voor het eerst gedocumenteerd. Vermindering van eventuele pathologische lymfeklieren tot <10 mm.

iPR: afname van de tumorlast ≥ 30% ten opzichte van baseline bevestigd ≥ 4 weken na eerste documentatie.

iPD: Toename van tumorlast ≥ 20% en ten minste 5 mm absolute toename ten opzichte van nadir bevestigd ≥ 4 weken na eerste detectie.

iSD: Noch voldoende krimp om in aanmerking te komen voor iCR of iPR, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor iPD en ≥ 84 dagen vanaf randomisatie.

Ontbreekt: geen beoordeling na baseline of beoordelingen na start van de eerste daaropvolgende antikankertherapie, inclusief volledige of gedeeltelijke verwijdering/vermindering van een doellaesie die melanoom bevatte bij pathologie-evaluatie of pathologieresultaten waren onbekend.
Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.
Fase 3: Duurzaam responspercentage beoordeeld met behulp van gemodificeerde irRC-RECIST (iDRR)
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.

Het percentage duurzame respons per gemodificeerde irRC-RECIST wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met een beste algehele respons van iCR of iPR per gemodificeerde irRC-RECIST, geëvalueerd door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling met een responsduur ≥ 6 maanden.

iCR: verdwijning van alle laesies (meetbaar of niet, baseline of nieuw) en bevestiging door een herhaalde, opeenvolgende beoordeling ten minste 4 weken vanaf de eerste gedocumenteerde datum. Alle pathologische lymfeklieren (doel of niet-doel) moeten een vermindering van de korte as hebben tot <10 mm.

iPR: afname van de tumorbelasting ≥ 30% ten opzichte van de uitgangswaarde, bevestigd door een opeenvolgende beoordeling ten minste 4 weken na de eerste documentatie.
Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.
Fase 3: Responsduur beoordeeld met behulp van gemodificeerde irRC-RECIST (iDOR)
Tijdsspanne: Van randomisatie tot de data cut-off datum van 29 september 2020; de mediane tijd tot follow-up was 30,6 (0,6; 53,0) maanden in de placebo + pembrolizumab-arm en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in de talimogene laherparepvec + pembrolizumab-arm.

De duur van de respons per gewijzigde irRC-RECIST wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van een eerste respons van iCR of iPR die vervolgens werd bevestigd tot de eerste van iPD per gewijzigde irRC-RECIST geëvalueerd door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling, of overlijden. Deelnemers die hun respons op het moment van analyse nog niet hadden beëindigd, werden gecensureerd op hun laatste evalueerbare tumorbeoordelingsdatum vóór de start van de eerste daaropvolgende antikankertherapie.

iCR: verdwijning van alle laesies (meetbaar of niet, baseline of nieuw) en bevestiging door een herhaalde, opeenvolgende beoordeling ten minste 4 weken vanaf de eerste gedocumenteerde datum. Alle pathologische lymfeklieren (doel of niet-doel) moeten een vermindering van de korte as hebben tot <10 mm.

iPR: afname van de tumorbelasting ≥ 30% ten opzichte van de uitgangswaarde, bevestigd door een opeenvolgende beoordeling ten minste 4 weken na de eerste documentatie.
Van randomisatie tot de data cut-off datum van 29 september 2020; de mediane tijd tot follow-up was 30,6 (0,6; 53,0) maanden in de placebo + pembrolizumab-arm en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in de talimogene laherparepvec + pembrolizumab-arm.
Fase 3: ziektebestrijdingspercentage beoordeeld met behulp van gemodificeerde irRC-RECIST (iDCR)
Tijdsspanne: Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.

Het ziektebestrijdingspercentage per gemodificeerde irRC-RECIST wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met de beste algehele respons van iCR, iCR of iSD, beoordeeld met behulp van gemodificeerde irRC-RECIST, geëvalueerd door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling.

iCR: verdwijning van alle laesies (meetbaar of niet, baseline of nieuw) en bevestiging door een herhaalde, opeenvolgende beoordeling ten minste 4 weken vanaf de eerste gedocumenteerde datum. Alle pathologische lymfeklieren (doel of niet-doel) moeten een vermindering van de korte as hebben tot <10 mm.

iPR: afname van de tumorbelasting ≥ 30% ten opzichte van de uitgangswaarde, bevestigd door een opeenvolgende beoordeling ten minste 4 weken na de eerste documentatie.

iSD: Noch voldoende krimp om in aanmerking te komen voor iCR of iPR, noch voldoende toename om in aanmerking te komen voor iPD met ≥ 84 dagen verstreken na randomisatie.
Tumorbeoordelingen werden elke 12 weken na aanvang van de behandeling uitgevoerd tot bevestigde PD of start van een nieuwe behandeling tegen kanker; de mediane (spreiding) tijd bij follow-up was respectievelijk 30,6 (0,6; 53,0) maanden en 31,4 (0,3; 52,5) maanden in elke groep.
Fase 3: verandering ten opzichte van baseline in Europese organisatie voor onderzoek en behandeling van kanker Kwaliteit van leven kernmodule (EORTC QLQ-C30) Global Health Status (GHS)/Quality of Life (QOL) Score
Tijdsspanne: Basislijn en dag 1 van week 3, 6, 9, 12, daarna elke 6 weken tot het einde van de studiebehandeling; de mediane (bereik) duur van de behandeling was 39,0 (0,1; 107,3) weken bij Placebo + Pembrolizumab en 54,1 (0,1; 109,6) weken bij Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

De European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30 (EORTC QLQ-C30) is een instrument met 30 vragen dat wordt gebruikt om de algehele kwaliteit van leven van kankerpatiënten te beoordelen. Het bestaat uit 15 domeinen: 1 globale gezondheidsstatus/kwaliteit van leven-schaal, 5 functionele schalen en 9 symptoomschalen/-items.

De Global Health/QoL-schaal bestaat uit 2 vragen die deelnemers vragen om hun algehele gezondheid en algehele kwaliteit van leven gedurende de afgelopen week te beoordelen op een schaal van 1 (zeer slecht) tot 7 (uitstekend). De GHS/QoL-subschaalscore werd afgeleid als het gemiddelde van elke score en vervolgens getransformeerd naar een schaal van 0 tot 100, waarbij hogere scores een betere gezondheidsstatus vertegenwoordigen en een positieve verandering ten opzichte van de uitgangswaarde verbetering aangeeft.

De algehele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (berekend op basis van alle bezoeken tijdens de behandeling) werd berekend met behulp van een beperkt, op maximale waarschijnlijkheid gebaseerd gemengd model voor herhaalde metingen (MMRM) (zie modeldetails in de sectie statistische analyse).
Basislijn en dag 1 van week 3, 6, 9, 12, daarna elke 6 weken tot het einde van de studiebehandeling; de mediane (bereik) duur van de behandeling was 39,0 (0,1; 107,3) weken bij Placebo + Pembrolizumab en 54,1 (0,1; 109,6) weken bij Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.
Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's)
Tijdsspanne: Van de eerste dosis tot 30 dagen na de laatste dosis (90 dagen voor SAE's); de mediane (bereik) duur was 48 (5,1; 110,1) weken in fase 1b, 39 (0,1; 107,3) weken in Placebo + Pembrolizumab en 56 (0,1; 109,6) weken in Fase 3 Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

Een ongewenst voorval (AE) is elk ongewenst medisch voorval bij een proefpersoon, inclusief verslechtering van een reeds bestaande medische aandoening. De gebeurtenis heeft niet noodzakelijkerwijs een causaal verband met de studiebehandeling. TEAE's omvatten bijwerkingen vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 30 dagen na de laatste dosis.

Een ernstige bijwerking (SAE) is een bijwerking die aan ten minste 1 van de volgende criteria voldoet:

  • dodelijk
  • levensbedreigend
  • ziekenhuisopname vereist of verlenging van bestaande ziekenhuisopname
  • resulteerde in aanhoudende of aanzienlijke invaliditeit/onbekwaamheid
  • aangeboren afwijking/geboorteafwijking
  • andere medisch belangrijke ernstige gebeurtenis. Tijdens de behandeling optredende SAE's zijn alle SAE's die optreden vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met 90 dagen na de laatste dosis of 30 dagen na de laatste dosis als er met een nieuwe antikankertherapie werd begonnen, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.

AE's werden beoordeeld op ernst met behulp van CTCAE versie 4.0, waarbij Graad 1 = Mild; Graad 2 = Matig; Graad 3 = ernstig; Graad 4 = levensbedreigend; Graad 5 = dodelijk.
Van de eerste dosis tot 30 dagen na de laatste dosis (90 dagen voor SAE's); de mediane (bereik) duur was 48 (5,1; 110,1) weken in fase 1b, 39 (0,1; 107,3) weken in Placebo + Pembrolizumab en 56 (0,1; 109,6) weken in Fase 3 Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Amgen

Medewerkers

Merck Sharp & Dohme LLC

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

8 december 2014

Primaire voltooiing (Werkelijk)

11 maart 2021

Studie voltooiing (Werkelijk)

11 maart 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

26 september 2014

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

9 oktober 2014

Eerst geplaatst (Schatting)

13 oktober 2014

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

14 november 2022

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

10 november 2022

Laatst geverifieerd

1 november 2022

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 20110265
  • 2014-000185-22 (EudraCT-nummer)
  • KEYNOTE-034 (Andere identificatie: Merck Sharp & Dohme Corp.)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Ja

Beschrijving IPD-plan

Geanonimiseerde individuele patiëntgegevens voor variabelen die nodig zijn om de specifieke onderzoeksvraag te beantwoorden in een goedgekeurd verzoek om gegevensuitwisseling

IPD-tijdsbestek voor delen

Verzoeken tot het delen van gegevens met betrekking tot deze studie worden overwogen vanaf 18 maanden nadat de studie is beëindigd en ofwel 1) voor het product en de indicatie (of een ander nieuw gebruik) vergunning voor het in de handel brengen is verleend in zowel de VS als Europa, of 2) klinische ontwikkeling voor de product en/of indicatie wordt stopgezet en de gegevens worden niet ingediend bij regelgevende instanties. Er is geen einddatum voor het in aanmerking komen voor het indienen van een verzoek om gegevensuitwisseling voor dit onderzoek.

IPD-toegangscriteria voor delen

Gekwalificeerde onderzoekers kunnen een verzoek indienen met daarin de onderzoeksdoelstellingen, het/de Amgen-product(en) en de Amgen-studie(s) in de reikwijdte, eindpunten/uitkomsten van belang, plan voor statistische analyse, gegevensvereisten, publicatieplan en kwalificaties van de onderzoeker(s). Over het algemeen willigt Amgen geen externe verzoeken in voor individuele patiëntgegevens met als doel veiligheids- en werkzaamheidskwesties die al in de productetikettering aan bod zijn gekomen, opnieuw te evalueren. Verzoeken worden beoordeeld door een commissie van interne adviseurs, en als ze niet worden goedgekeurd, kunnen ze verder worden beslecht door een onafhankelijk beoordelingspanel voor gegevensuitwisseling. Na goedkeuring wordt de informatie die nodig is om de onderzoeksvraag te beantwoorden verstrekt onder de voorwaarden van een overeenkomst voor het delen van gegevens. Dit kunnen geanonimiseerde individuele patiëntgegevens en/of beschikbare ondersteunende documenten zijn, die fragmenten van de analysecode bevatten, indien voorzien in de analysespecificaties. Verdere details zijn beschikbaar via onderstaande link.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • Leerprotocool
  • Statistisch Analyse Plan (SAP)
  • Formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF)
  • Klinisch onderzoeksrapport (CSR)

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren