Pembrolizumabe com Talimogene Laherparepvec ou placebo em melanoma não ressecado (MASTERKEY-265)

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• OncoVEX^GM-CSF
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Um DLT foi definido como qualquer toxicidade relacionada ao medicamento do estudo que atendeu a qualquer um dos seguintes critérios com base no Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.0:

• Toxicidade não hematológica de grau 4.
• Pneumonite de grau 3 ou superior.
• Toxicidade não hematológica de grau 3 com duração > 3 dias, apesar dos cuidados de suporte ideais, excluindo fadiga de grau 3.
• Qualquer valor laboratorial não hematológico de grau 3 ou superior se a intervenção médica for necessária, ou a anormalidade levar à hospitalização, ou a anormalidade persistir por > 1 semana.
• Neutropenia febril grau 3 ou grau 4.
• Trombocitopenia < 25 x 10^9/L se associada a um evento hemorrágico que não resulta em instabilidade hemodinâmica, mas requer infusão eletiva de plaquetas, ou um evento hemorrágico com risco de vida que resultou em intervenção urgente e internação em unidade de terapia intensiva.
• Toxicidade de grau 5 (ou seja, morte).
• Qualquer outra toxicidade intolerável levando à descontinuação permanente de talimogene laherparepvec ou pembrolizumabe.

PFS por Critérios de Avaliação de Resposta modificados em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 é definido como o intervalo desde a randomização até o evento anterior de doença progressiva (DP) por RECIST 1.1 modificado ou morte por qualquer causa.

DP: Aumento do tamanho das lesões-alvo a partir do nadir em ≥ 20% e ≥ 5 mm de aumento absoluto acima do nadir ou aparecimento de uma nova lesão.

A PFS mediana foi calculada usando o método Kaplan-Meier. Os participantes sem um evento foram censurados em sua última avaliação de tumor avaliável, se disponível; caso contrário, na data de randomização.

A análise primária de PFS foi especificada para ser realizada quando 407 eventos de PFS tivessem ocorrido (data limite de dados 02 de março de 2020).

A sobrevida global (OS) é definida como o intervalo desde a randomização até a morte por qualquer causa.

A sobrevida global mediana foi calculada usando o método de Kaplan-Meier. Os participantes sem um evento foram censurados em sua última data viva conhecida.

ORR é definido como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) usando os Critérios de Resposta Imunológica (irRC) modificados, por avaliação do Investigador.

CR foi definida como o desaparecimento de todas as lesões; A RP foi definida como uma diminuição na área do tumor ≥ 50% em relação à linha de base, a resposta deve ter sido confirmada por uma segunda avaliação consecutiva com pelo menos 4 semanas de intervalo.

A imagem radiográfica para avaliação das lesões foi realizada por meio de tomografia computadorizada (TC), tomografia por emissão de pósitrons (PET), ressonância magnética (MRI) ou ultrassom. A medição clínica das lesões tumorais nodais cutâneas, subcutâneas e palpáveis ​​foi realizada com paquímetros.

A melhor resposta geral é definida como a melhor resposta geral à visita na seguinte ordem: CR, PR, doença estável (SD), doença progressiva (PD) ou não avaliável (UE), com base na avaliação do investigador usando o irRC modificado até o início de qualquer terapia anticancerígena subseqüente.

CR foi definida como o desaparecimento de todas as lesões; PR foi definida como uma diminuição na área do tumor ≥ 50% em relação à linha de base; A DP foi definida como um aumento na área do tumor ≥ 25% em relação ao nadir; e SD foi definido como qualquer resultado que não atendesse aos critérios de resposta ou DP com ≥ 77 dias decorridos após a inscrição. As respostas e PD devem ter sido confirmadas por uma segunda avaliação consecutiva com pelo menos 4 semanas de intervalo.

A DRR é definida como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de CR ou PR usando o irRC modificado por avaliação do investigador com uma duração de resposta de pelo menos 6 meses.

CR foi definida como o desaparecimento de todas as lesões; A RP foi definida como uma diminuição na área do tumor ≥ 50% em relação à linha de base, a resposta deve ter sido confirmada por uma segunda avaliação consecutiva com pelo menos 4 semanas de intervalo.

A duração da resposta (DOR) é definida como o tempo desde a data de uma resposta inicial (CR ou PR) que é subsequentemente confirmada até a DP ou morte confirmada, o que ocorrer primeiro. Os participantes que não haviam encerrado sua resposta no momento da análise foram censurados em sua última avaliação avaliável do tumor antes do início da primeira terapia anticancerígena subsequente.

CR foi definida como o desaparecimento de todas as lesões; PR foi definida como uma diminuição na área do tumor ≥ 50% em relação à linha de base; A DP foi definida como um aumento na área do tumor ≥ 25% em relação ao nadir. A resposta e a DP devem ter sido confirmadas por uma segunda avaliação consecutiva com pelo menos 4 semanas de intervalo.

O DCR é definido como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de CR, PR ou SD usando o irRC modificado por avaliação do investigador.

CR foi definida como o desaparecimento de todas as lesões; PR foi definida como uma diminuição na área do tumor ≥ 50% em relação à linha de base, a resposta deve ter sido confirmada por uma segunda avaliação consecutiva com pelo menos 4 semanas de intervalo; e SD foi definido como qualquer resultado que não atendesse aos critérios de resposta ou PD com ≥ 84 dias decorridos após a inscrição.

A sobrevida global é definida como o intervalo desde a primeira dose até a morte por qualquer causa.

OS foi estimado usando o método Kaplan-Meier. Os participantes sem um evento foram censurados em sua última data viva conhecida.

A taxa de resposta completa por Critérios de Resposta Imunológica modificados (irRC) simulando RECIST 1.1 (irRC-RECIST) é definida como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de resposta completa avaliada usando o irRC-RECIST modificado (iCR) avaliado por cegos independentes revisão central.

iCR: Desaparecimento de todas as lesões (se mensuráveis ​​ou não e se na linha de base ou novas) e confirmação por uma avaliação repetida e consecutiva pelo menos 4 semanas após os critérios terem sido atendidos pela primeira vez. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm.

As modificações no irRC-RECIST 1.1 incluíram um aumento no número total de lesões-alvo e novas lesões mensuráveis ​​para 10 com um máximo de 5 lesões-alvo por órgão, e as lesões-alvo devem ser mensuráveis ​​apenas por TC ou RM.

PFS por irRC-RECIST modificado é definido como o intervalo desde a randomização até o evento anterior de doença progressiva avaliado por irRC-RECIST modificado (iPD) avaliado por revisão central independente cega ou morte por qualquer causa.

iPD: Aumento na carga tumoral ≥ 20% e pelo menos 5 mm de aumento absoluto em relação ao nadir (carga tumoral mínima registrada) confirmado por uma avaliação consecutiva repetida pelo menos 4 semanas após a detecção inicial.

A iPFS mediana foi calculada usando o método Kaplan-Meier. Os participantes sem um evento foram censurados em sua última avaliação de tumor avaliável, se disponível; caso contrário, na data de randomização.

A análise primária do iPFS foi especificada para ser realizada quando 256 eventos iPFS tivessem ocorrido (data limite de dados 29 de setembro de 2020).

A sobrevida global é definida como o intervalo desde a randomização até a morte por qualquer causa.

O OS mediano foi calculado usando o método de Kaplan-Meier. Os participantes sem um evento foram censurados na última data viva conhecida.

ORR é definido como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) avaliada usando RECIST versão 1.1 modificada, avaliada por revisão central independente cega.

A RC foi definida como o desaparecimento de todas as lesões, exceto linfonodos de eixo curto < 10 mm; A RP foi definida como uma redução ≥ 30% na soma dos diâmetros nas lesões-alvo. A confirmação de CR ou PR não foi necessária.

As modificações no RECIST 1.1 convencional incluíram o seguinte: as lesões-alvo eram mensuráveis ​​em TC ou RM; caso contrário, foram consideradas lesões não-alvo. Um máximo de 10 lesões-alvo foi permitido com até 5 por órgão.

BOR é definido como a melhor resposta de visita geral até e incluindo a primeira resposta de visita geral de PD na seguinte ordem: CR, PR, SD, não CR/Não PD (NN), PD ou UE por RECIST 1.1 modificado, avaliados pelo BICR.

CR: Desaparecimento de todas as lesões, exceto eixo curto de linfonodo < 10 mm; RP: redução ≥ 30% na soma dos diâmetros nas lesões-alvo. A confirmação de CR ou PR não foi necessária; NN: Persistência de ≥ 1 lesão não-alvo e/ou manutenção do nível do marcador tumoral acima dos limites normais; SD: nem diminuição suficiente das lesões-alvo para qualificar para CR ou PR, nem aumento suficiente para qualificar para DP e ≥ 84 dias a partir da randomização; PD: Aumento do nadir em ≥ 20% ou ≥ 5 mm de lesões-alvo ou qualquer nova lesão; Ausente: Nenhuma avaliação pós-baseline, ou avaliações no início ou após o início da primeira terapia anticancerígena subsequente, incluindo remoção/redução completa ou parcial de qualquer lesão-alvo que continha melanoma na avaliação patológica ou os resultados patológicos eram desconhecidos.

A DRR é definida como a porcentagem de participantes com um CR ou PR por RECIST 1.1 modificado avaliado por revisão central independente cega, com uma duração de resposta de ≥ 6 meses.

A RC foi definida como o desaparecimento de todas as lesões, exceto linfonodos de eixo curto < 10 mm; A RP foi definida como uma redução ≥ 30% na soma dos diâmetros nas lesões-alvo. A confirmação de CR ou PR não foi necessária.

A duração da resposta (DOR) é definida como o tempo desde a data de uma resposta inicial de CR ou PR até a DP anterior por RECIST 1.1 modificado ou morte. Os participantes que não haviam encerrado sua resposta no momento da análise foram censurados em sua última data de avaliação do tumor avaliável antes do início da primeira terapia anticancerígena subsequente.

A RC foi definida como o desaparecimento de todas as lesões, exceto linfonodos de eixo curto < 10 mm; A RP foi definida como uma redução ≥ 30% na soma dos diâmetros nas lesões-alvo. A confirmação de CR ou PR não foi necessária. A PD foi definida como um aumento do nadir em ≥ 20% ou ≥ 5 mm de aumento absoluto acima do nadir das lesões-alvo ou aparecimento de qualquer nova lesão.

A taxa de controle da doença (DCR) por RECIST 1.1 modificado é definida como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de CR, PR ou SD avaliada por revisão central independente cega.

A RC foi definida como o desaparecimento de todas as lesões, exceto linfonodos de eixo curto < 10 mm; A RP foi definida como uma redução ≥ 30% na soma dos diâmetros nas lesões-alvo. A confirmação de CR ou PR não foi necessária. SD foi definido como nem redução suficiente de lesões-alvo para se qualificar para CR ou PR, nem aumento suficiente para se qualificar para PD com ≥ 84 dias decorridos após a randomização.

A taxa de resposta objetiva por irRC-RECIST modificado é definida como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de iCR ou resposta parcial avaliada usando irRC-RECIST (iPR) modificado avaliado por revisão central independente cega.

iCR: Desaparecimento de todas as lesões (se mensuráveis ​​ou não e se na linha de base ou novas) e confirmação por uma avaliação repetida e consecutiva pelo menos 4 semanas a partir da data documentada pela primeira vez. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm.

iPR: Redução na carga tumoral ≥ 30% em relação à linha de base confirmada por uma avaliação consecutiva pelo menos 4 semanas após a primeira documentação.

As modificações no irRC-RECIST 1.1 incluíram um aumento no número total de lesões-alvo e novas lesões mensuráveis ​​para 10 com um máximo de 5 lesões-alvo por órgão, e as lesões-alvo devem ser mensuráveis ​​apenas por TC ou RM.

BOR é definido como a melhor resposta geral à visita na seguinte ordem: iCR, iPR, doença estável por irRC-RECIST modificado (iSD), iPD ou UE por irRC-RECIST modificado (iUE), avaliado por BICR.

iCR: Desaparecimento de todas as lesões confirmado por avaliação consecutiva ≥ 4 semanas a partir da data documentada pela primeira vez. Redução de qualquer linfonodo patológico para <10 mm.

iPR: Redução na carga tumoral ≥ 30% em relação à linha de base confirmada ≥ 4 semanas após a primeira documentação.

iPD: Aumento na carga tumoral ≥ 20% e pelo menos 5 mm de aumento absoluto em relação ao nadir confirmado ≥ 4 semanas a partir da detecção inicial.

iSD: nem redução suficiente para se qualificar para iCR ou iPR, nem aumento suficiente para se qualificar para iPD e ≥ 84 dias a partir da randomização.

Ausente: Nenhuma avaliação pós-baseline, ou avaliações após o início da primeira terapia anticancerígena subsequente, incluindo remoção/redução completa ou parcial de qualquer lesão-alvo que continha melanoma na avaliação patológica ou os resultados patológicos eram desconhecidos.

A taxa de resposta durável por irRC-RECIST modificado é definida como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de iCR ou iPR por irRC-RECIST modificado avaliado por revisão central independente cega com uma duração de resposta ≥ 6 meses.

iCR: Desaparecimento de todas as lesões (se mensuráveis ​​ou não e se na linha de base ou novas) e confirmação por uma avaliação repetida e consecutiva pelo menos 4 semanas a partir da data documentada pela primeira vez. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm.

iPR: Redução na carga tumoral ≥ 30% em relação à linha de base confirmada por uma avaliação consecutiva pelo menos 4 semanas após a primeira documentação.

A duração da resposta por irRC-RECIST modificado é definida como o tempo desde a data de uma resposta inicial de iCR ou iPR que foi subsequentemente confirmada até a iPD anterior por irRC-RECIST modificado avaliado por revisão central independente cega ou morte. Os participantes que não haviam encerrado sua resposta no momento da análise foram censurados em sua última data de avaliação do tumor avaliável antes do início da primeira terapia anticancerígena subsequente.

iCR: Desaparecimento de todas as lesões (se mensuráveis ​​ou não e se na linha de base ou novas) e confirmação por uma avaliação repetida e consecutiva pelo menos 4 semanas a partir da data documentada pela primeira vez. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm.

iPR: Redução na carga tumoral ≥ 30% em relação à linha de base confirmada por uma avaliação consecutiva pelo menos 4 semanas após a primeira documentação.

A taxa de controle da doença por irRC-RECIST modificado é definida como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral de iCR, iCR ou iSD avaliada usando irRC-RECIST modificado avaliado por revisão central independente cega.

iCR: Desaparecimento de todas as lesões (se mensuráveis ​​ou não e se na linha de base ou novas) e confirmação por uma avaliação repetida e consecutiva pelo menos 4 semanas a partir da data documentada pela primeira vez. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm.

iPR: Redução na carga tumoral ≥ 30% em relação à linha de base confirmada por uma avaliação consecutiva pelo menos 4 semanas após a primeira documentação.

iSD: nem redução suficiente para se qualificar para iCR ou iPR, nem aumento suficiente para se qualificar para iPD com ≥ 84 dias decorridos após a randomização.

O European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30 (EORTC QLQ-C30) é uma ferramenta de 30 perguntas usada para avaliar a qualidade de vida geral em pacientes com câncer. É composto por 15 domínios: 1 escala global de estado de saúde/qualidade de vida, 5 escalas funcionais e 9 escalas/itens de sintomas.

A escala global de saúde/QoL consiste em 2 perguntas que pedem aos participantes que avaliem sua saúde geral e qualidade de vida geral durante a última semana em uma escala de 1 (muito ruim) a 7 (excelente). A pontuação da subescala GHS/QoL foi derivada como a média de cada pontuação e depois transformada em uma escala de 0 a 100, na qual pontuações mais altas representam um melhor estado de saúde e uma mudança positiva em relação à linha de base indica melhora.

A mudança geral da linha de base (calculada a partir de todas as visitas durante o tratamento) foi calculada usando um modelo misto baseado em probabilidade máxima restrita para medidas repetidas (MMRM) (consulte os detalhes do modelo na seção de análise estatística).

Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica desfavorável em um sujeito de ensaio clínico, incluindo o agravamento de uma condição médica pré-existente. O evento não tem necessariamente uma relação causal com o tratamento do estudo. Os TEAEs incluem EAs desde a primeira dose do medicamento do estudo até 30 dias após a última dose.

Um evento adverso grave (SAE) é um EA que atendeu a pelo menos 1 dos seguintes critérios:

• fatal
• risco de vida
• hospitalização hospitalar necessária ou prolongamento da hospitalização existente
• resultou em deficiência/incapacidade persistente ou significativa
• anomalia congênita/defeito congênito
• outro evento sério clinicamente importante. SAEs emergentes do tratamento são quaisquer SAEs que ocorrem desde a primeira dose do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose ou 30 dias após a última dose se uma nova terapia anticancerígena foi iniciada, o que ocorrer primeiro.

Os EAs foram classificados quanto à gravidade usando CTCAE versão 4.0, onde Grau 1 = Leve; Grau 2 = Moderado; Grau 3 = Grave; Grau 4 = risco de vida; Grau 5 = Fatal.