Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Pembrolizumab z talimogenem Laherparepvec lub placebo w nieoperowanym czerniaku (MASTERKEY-265)

10 listopada 2022 zaktualizowane przez: Amgen

Faza 1b/3, wieloośrodkowe badanie Talimogenu Laherparepvec w skojarzeniu z pembrolizumabem (MK-3475) w leczeniu nieoperacyjnego czerniaka w stadium IIIB do IVM1c (MASTERKEY-265)

Głównym celem części fazy 1b badania jest ocena bezpieczeństwa, ocenianego na podstawie częstości występowania toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), talimogenu laherparepwek w skojarzeniu z pembrolizumabem u osób dorosłych z wcześniej nieleczonym, nieoperacyjnym czerniakiem w stadium od IIIB do IVM1c.

Głównym celem fazy 3 jest ocena skuteczności talimogenu laherparepwek z pembrolizumabem w porównaniu z placebo z pembrolizumabem, na podstawie przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) (ocena odpowiedzi na podstawie ślepej, niezależnej centralnej oceny z wykorzystaniem zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1) i przeżycia całkowitego (OS).

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

713

Faza

  • Faza 3

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Afryka Południowa
      • Kraaifontein, Afryka Południowa, 7570
        • Research Site
      • Pretoria, Afryka Południowa, 0002
        • Research Site
      • Pretoria, Afryka Południowa, 0081
        • Research Site
    • Gauteng
      • Groenkloof, Gauteng, Afryka Południowa, 0181
        • Research Site
      • Johannesburg, Gauteng, Afryka Południowa, 2196
        • Research Site
      • Parktown, Gauteng, Afryka Południowa, 2193
        • Research Site
  • Australia
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Australia, 2060
        • Research Site
      • Waratah, New South Wales, Australia, 2298
        • Research Site
      • Wollongong, New South Wales, Australia, 2500
        • Research Site
    • Queensland
      • Southport, Queensland, Australia, 4215
        • Research Site
      • Woolloongabba, Queensland, Australia, 4102
        • Research Site
    • South Australia
      • Woodville South, South Australia, Australia, 5011
        • Research Site
    • Victoria
      • Geelong, Victoria, Australia, 3220
        • Research Site
      • Heidelberg, Victoria, Australia, 3084
        • Research Site
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3000
        • Research Site
      • Prahran, Victoria, Australia, 3181
        • Research Site
    • Western Australia
      • Murdoch, Western Australia, Australia, 6150
        • Research Site
  • Austria
      • Graz, Austria, 8036
        • Research Site
      • Innsbruck, Austria, 6020
        • Research Site
      • Salzburg, Austria, 5020
        • Research Site
      • Wien, Austria, 1090
        • Research Site
  • Belgia
      • Bruxelles, Belgia, 1200
        • Research Site
      • Liege, Belgia, 4000
        • Research Site
  • Czechy
      • Brno, Czechy, 656 53
        • Research Site
      • Olomouc, Czechy, 775 20
        • Research Site
      • Ostrava-Poruba, Czechy, 708 52
        • Research Site
      • Praha 10, Czechy, 100 34
        • Research Site
      • Praha 2, Czechy, 128 08
        • Research Site
      • Praha 8, Czechy, 180 81
        • Research Site
  • Federacja Rosyjska
      • Moscow, Federacja Rosyjska, 115478
        • Research Site
      • Saint-Petersburg, Federacja Rosyjska, 197758
        • Research Site
  • Finlandia
      • Helsinki, Finlandia, 00290
        • Research Site
  • Francja
      • Bordeaux Cedex, Francja, 33075
        • Research Site
      • Grenoble Cedex 9, Francja, 38043
        • Research Site
      • Lille, Francja, 59037
        • Research Site
      • Lyon cedex 08, Francja, 69373
        • Research Site
      • Marseille cedex 05, Francja, 13385
        • Research Site
      • Nantes Cedex 1, Francja, 44093
        • Research Site
      • Paris, Francja, 75010
        • Research Site
      • Pierre Benite Cedex, Francja, 69495
        • Research Site
      • Toulouse cedex 9, Francja, 31059
        • Research Site
      • Vandoeuvre les Nancy, Francja, 54511
        • Research Site
  • Grecja
      • Athens, Grecja, 11527
        • Research Site
      • Athens, Grecja, 18547
        • Research Site
      • Heraklion - Crete, Grecja, 71110
        • Research Site
      • Ioannina, Grecja, 45500
        • Research Site
      • Thessaloniki, Grecja, 54622
        • Research Site
  • Hiszpania
      • Madrid, Hiszpania, 28046
        • Research Site
      • Madrid, Hiszpania, 28009
        • Research Site
      • Madrid, Hiszpania, 28050
        • Research Site
    • Cataluña
      • Badalona, Cataluña, Hiszpania, 08916
        • Research Site
      • Barcelona, Cataluña, Hiszpania, 08036
        • Research Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Hiszpania, 46014
        • Research Site
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Hiszpania, 31008
        • Research Site
    • País Vasco
      • San Sebastian, País Vasco, Hiszpania, 20014
        • Research Site
  • Holandia
      • Amsterdam, Holandia, 1066 CX
        • Research Site
      • Amsterdam, Holandia, 1081 HV
        • Research Site
      • Groningen, Holandia, 9713 GZ
        • Research Site
      • Nijmegen, Holandia, 6525 GA
        • Research Site
  • Kanada
      • Quebec, Kanada, G1R 2J6
        • Research Site
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 1Z2
        • Research Site
    • Ontario
      • Kingston, Ontario, Kanada, K7L 2V7
        • Research Site
      • London, Ontario, Kanada, N6A 4L6
        • Research Site
      • Ottawa, Ontario, Kanada, K1H 8L6
        • Research Site
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Research Site
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Kanada, H3T 1E2
        • Research Site
  • Niemcy
      • Berlin, Niemcy, 10117
        • Research Site
      • Dresden, Niemcy, 01307
        • Research Site
      • Erlangen, Niemcy, 91054
        • Research Site
      • Essen, Niemcy, 45147
        • Research Site
      • Hannover, Niemcy, 30625
        • Research Site
      • Heidelberg, Niemcy, 69120
        • Research Site
      • Kiel, Niemcy, 24105
        • Research Site
      • Leipzig, Niemcy, 04103
        • Research Site
      • Mainz, Niemcy, 55131
        • Research Site
      • Mannheim, Niemcy, 68167
        • Research Site
      • München, Niemcy, 80337
        • Research Site
      • Regensburg, Niemcy, 93053
        • Research Site
      • Tübingen, Niemcy, 72076
        • Research Site
      • Würzburg, Niemcy, 97080
        • Research Site
  • Polska
      • Bielsko-Biala, Polska, 43-300
        • Research Site
      • Bydgoszcz, Polska, 85-796
        • Research Site
      • Gdansk, Polska, 80-952
        • Research Site
      • Konin, Polska, 62-500
        • Research Site
      • Krakow, Polska, 31-501
        • Research Site
      • Poznan, Polska, 60-848
        • Research Site
      • Poznan, Polska, 61-866
        • Research Site
      • Szczecin, Polska, 71-730
        • Research Site
      • Warszawa, Polska, 02-781
        • Research Site
      • Wroclaw, Polska, 50-368
        • Research Site
  • Portugalia
      • Almada, Portugalia, 2801-951
        • Research Site
      • Lisboa, Portugalia, 1649-035
        • Research Site
      • Lisboa, Portugalia, 1099-023
        • Research Site
      • Porto, Portugalia, 4200-072
        • Research Site
  • Republika Korei
      • Seoul, Republika Korei, 03722
        • Research Site
      • Seoul, Republika Korei, 05505
        • Research Site
  • Stany Zjednoczone
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Stany Zjednoczone, 35243
        • Research Site
      • Mobile, Alabama, Stany Zjednoczone, 36608
        • Research Site
    • California
      • Beverly Hills, California, Stany Zjednoczone, 90211
        • Research Site
      • Duarte, California, Stany Zjednoczone, 91010
        • Research Site
      • Encinitas, California, Stany Zjednoczone, 92024
        • Research Site
      • La Jolla, California, Stany Zjednoczone, 92037
        • Research Site
      • Los Angeles, California, Stany Zjednoczone, 90025
        • Research Site
      • Los Angeles, California, Stany Zjednoczone, 90024
        • Research Site
      • Riverside, California, Stany Zjednoczone, 92505
        • Research Site
      • San Francisco, California, Stany Zjednoczone, 94115
        • Research Site
      • San Francisco, California, Stany Zjednoczone, 94117
        • Research Site
      • Santa Monica, California, Stany Zjednoczone, 90404
        • Research Site
    • Florida
      • Miami, Florida, Stany Zjednoczone, 33136
        • Research Site
      • Miami Beach, Florida, Stany Zjednoczone, 33140
        • Research Site
      • Orlando, Florida, Stany Zjednoczone, 32806
        • Research Site
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Stany Zjednoczone, 30322
        • Research Site
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stany Zjednoczone, 60637
        • Research Site
      • Chicago, Illinois, Stany Zjednoczone, 60611
        • Research Site
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Stany Zjednoczone, 40202
        • Research Site
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Stany Zjednoczone, 21237
        • Research Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02215
        • Research Site
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Stany Zjednoczone, 48201
        • Research Site
    • Minnesota
      • Fridley, Minnesota, Stany Zjednoczone, 55432
        • Research Site
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Stany Zjednoczone, 63110-1093
        • Research Site
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Stany Zjednoczone, 07601
        • Research Site
    • New York
      • Buffalo, New York, Stany Zjednoczone, 14263
        • Research Site
      • New York, New York, Stany Zjednoczone, 10016
        • Research Site
      • New York, New York, Stany Zjednoczone, 10032
        • Research Site
      • New York, New York, Stany Zjednoczone, 10065
        • Research Site
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Stany Zjednoczone, 45209
        • Research Site
      • Cleveland, Ohio, Stany Zjednoczone, 44195
        • Research Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stany Zjednoczone, 19107
        • Research Site
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stany Zjednoczone, 19111
        • Research Site
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Stany Zjednoczone, 15232
        • Research Site
    • Tennessee
      • Germantown, Tennessee, Stany Zjednoczone, 38138
        • Research Site
      • Knoxville, Tennessee, Stany Zjednoczone, 37920
        • Research Site
      • Nashville, Tennessee, Stany Zjednoczone, 37232
        • Research Site
    • Texas
      • Dallas, Texas, Stany Zjednoczone, 75246
        • Research Site
    • Utah
      • Murray, Utah, Stany Zjednoczone, 84107
        • Research Site
      • Salt Lake City, Utah, Stany Zjednoczone, 84112
        • Research Site
    • Washington
      • Seattle, Washington, Stany Zjednoczone, 98109-1023
        • Research Site
  • Szwajcaria
      • Bellinzona, Szwajcaria, 6500
        • Research Site
      • Bern, Szwajcaria, 3010
        • Research Site
      • Geneva 14, Szwajcaria, 1211
        • Research Site
      • Lausanne, Szwajcaria, 1011
        • Research Site
      • Zürich, Szwajcaria, 8091
        • Research Site
  • Węgry
      • Budapest, Węgry, 1122
        • Research Site
      • Pecs, Węgry, 7632
        • Research Site
      • Szeged, Węgry, 6720
        • Research Site
  • Włochy
      • Bergamo, Włochy, 24127
        • Research Site
      • Brescia, Włochy, 25123
        • Research Site
      • Meldola FC, Włochy, 47014
        • Research Site
      • Milano, Włochy, 20141
        • Research Site
      • Milano, Włochy, 20133
        • Research Site
      • Siena, Włochy, 53100
        • Research Site
  • Zjednoczone Królestwo
      • Birmingham, Zjednoczone Królestwo, B15 2TH
        • Research Site
      • Guildford, Zjednoczone Królestwo, GU2 7XX
        • Research Site
      • Leeds, Zjednoczone Królestwo, LS9 7TF
        • Research Site
      • Leicester, Zjednoczone Królestwo, LE1 5WW
        • Research Site
      • London, Zjednoczone Królestwo, SW3 6JJ
        • Research Site
      • London, Zjednoczone Królestwo, SE1 9RT
        • Research Site
      • Manchester, Zjednoczone Królestwo, M20 4BX
        • Research Site
      • Oxford, Zjednoczone Królestwo, OX3 7LJ
        • Research Site
      • Preston, Zjednoczone Królestwo, PR2 9HT
        • Research Site
      • Southampton, Zjednoczone Królestwo, SO16 6YD
        • Research Site

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 95 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kluczowe kryteria włączenia:

  • Wiek ≥ 18 lat z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem czerniaka w stopniu zaawansowania od IIIB do IVM1c, u których operacja nie jest zalecana.
  • Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę i być kandydatami do podawania terapii do zmian skórnych, podskórnych lub węzłowych.
  • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
  • Odpowiednia funkcja hematologiczna, wątrobowa, nerkowa i krzepnięcia.
  • Osoby z nowotworami typu dzikiego typu dzikiego, kinazy serynowo-treoninowej kinazy białkowej B-Raf V600 (BRAFV600), nie mogły otrzymywać wcześniej żadnego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego obejmującego chemioterapię, immunoterapię lub terapię celowaną podawaną w warunkach nieadjuwantowych z powodu nieoperacyjnego czerniaka w stadium od IIIB do IVM1c .
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z guzami z mutacją B-Raf V600 (BRAFV600), którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem BRAF samodzielnie lub w połączeniu z inhibitorem kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MEK) jako jedyną wcześniejszą terapią ogólnoustrojową.
  • Osoby, które otrzymały wcześniej leczenie uzupełniające czerniaka, nie będą wykluczone (w tym między innymi interferon, ipilimumab, infuzja/perfuzja kończyny lub stosowanie badanych środków w ramach leczenia uzupełniającego) z wyjątkiem wcześniejszej terapii uzupełniającej inhibitorami zaprogramowanego śmierć komórki 1 (PD-1) lub programowana śmierć komórki ligand 1 (PD-L1) jest niedozwolona. Jednakże, jeśli pacjent otrzymał terapię adjuwantową, pacjent musi ukończyć terapię co najmniej 28 dni przed włączeniem.
  • Pacjenci muszą mieć próbkę guza odpowiednią do oceny PD-L1 przed randomizacją.

Kluczowe kryteria wykluczenia:

  • Pacjenci nie mogą mieć klinicznie aktywnych przerzutów do mózgu.
  • Pacjenci nie mogą mieć pierwotnego czerniaka błony naczyniowej lub błony śluzowej, historii lub dowodów czerniaka związanego ze stanami niedoboru odporności lub historii innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat.
  • Pacjenci mogli nie być wcześniej leczeni talimogenem laherparepwek, żadnym innym wirusem onkolitycznym, pembrolizumabem ani żadnym innym inhibitorem PD-1, PD-L1 lub PD-L2.
  • Pacjenci nie mogą mieć historii lub dowodów na objawowe autoimmunologiczne zapalenie płuc, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie naczyń, inną objawową chorobę autoimmunologiczną, udokumentowaną historię choroby autoimmunologicznej lub zespołu wymagającego leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem środków modyfikujących przebieg choroby, steroidów lub środków immunosupresyjnych) ) z wyjątkiem bielactwa lub ustąpienia astmy/atopii dziecięcej lub dowodów klinicznie istotnej immunosupresji.
  • Osobnicy nie mogą mieć aktywnych opryszczkowych zmian skórnych lub wcześniejszych powikłań zakażenia opryszczkowego i nie mogą wymagać przerywanego lub przewlekłego leczenia lekiem przeciwopryszczkowym (np. acyklowirem), innego niż okresowe stosowanie miejscowe.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Podwójnie

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Faza 1b: Talimogen Laherparepwek + Pembrolizumab
Uczestnicy otrzymywali talimogen laherparepwek w początkowej dawce do 4 ml 10⁶ jednostek tworzących płytkę (PFU)/ml przez wstrzyknięcie do zmiany chorobowej. Kolejne dawki talimogenu laherparepwek w ilości do 4 ml 10⁸ PFU/ml rozpoczęto 3 tygodnie po podaniu pierwszej dawki i podawano co 2 tygodnie, aż do ustąpienia zmian, które można było wstrzyknąć, całkowitej odpowiedzi (CR), potwierdzonej progresji choroby (PD) według zmodyfikowanej powiązane kryteria odpowiedzi (irRC), nietolerancja badanego leczenia, 24 miesiące od daty podania pierwszej dawki pembrolizumabu lub zakończenia badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Uczestnicy otrzymywali również 200 mg pembrolizumabu podawanego dożylnie co 2 tygodnie, począwszy od czasu podania trzeciej dawki talimogenu laherparepwek (tydzień 6), aż do potwierdzenia PD według zmodyfikowanego irRC, nietolerancji leczenia, 24 miesięcy od pierwszej dawki lub zakończenia badania, w zależności od tego, co miało miejsce Pierwszy.
Lek: Talimogen Laherparepwek
Talimogen laherparepwek podawany we wstrzyknięciu do guza
Inne nazwy:
  • IMLYGIC®
  • OncoVEX^GM-CSF
  • T-VEC
Lek: Pembrolizumab
Podawany w dawce 200 mg we wlewie dożylnym trwającym około 30 minut.
Inne nazwy:
  • MK-3475
  • Keytruda®
Komparator placebo: Faza 3: Placebo + pembrolizumab
Uczestnicy otrzymywali do 4 ml placebo na talimogen laherparepwek we wstrzyknięciu do zmiany chorobowej w dniu 1 tygodnia 0. Kolejne dawki placebo (do 4 ml) rozpoczęto 3 tygodnie po pierwszej dawce i podawano je co 2 tygodnie, aż do piątego wstrzyknięcia (tydzień 9. ), a następnie synchronicznie z pembrolizumabem, następnie co 3 tygodnie, aż do zniknięcia zmian, które można było wstrzyknąć, odpowiedź całkowita zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami odpowiedzi immunologicznej symulującymi kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (irRC-RECIST) (iCR), potwierdzona iPD zgodnie ze zmodyfikowaną irRC-RECIST, nietolerancji badanego leku, 24 miesiące od daty podania pierwszej dawki placebo lub zakończenia badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Uczestnicy otrzymywali również 200 mg pembrolizumabu podawanego dożylnie co 3 tygodnie, począwszy od pierwszego dnia tygodnia 0, aż do potwierdzenia iChP zgodnie ze zmodyfikowanym irRC-RECIST, nietolerancji leczenia, 24 miesiące od pierwszej dawki lub zakończenia badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
Lek: Pembrolizumab
Podawany w dawce 200 mg we wlewie dożylnym trwającym około 30 minut.
Inne nazwy:
  • MK-3475
  • Keytruda®
Lek: Placebo
Podawany we wstrzyknięciu do guza
Eksperymentalny: Faza 3: Talimogen Laherparepwek + Pembrolizumab
Uczestnicy otrzymywali talimogen laherparepwek w początkowej dawce do 4 ml 10⁶ PFU/ml we wstrzyknięciu do zmiany chorobowej pierwszego dnia. Kolejne dawki talimogenu laherparepwek w stężeniu 10⁸ PFU/ml (do 4 ml) rozpoczęto 3 tygodnie po pierwszej dawce i podawano co 2 tygodnie do piątego wstrzyknięcia talimogenu laherparepwek (tydzień 9), a następnie synchronicznie z pembrolizumabem co 3 tygodnie do zniknięcia zmian, które można było wstrzyknąć, iCR, potwierdzonej iPD według zmodyfikowanego irRC-RECIST, nietolerancji badanego leczenia, 24 miesiące od daty podania pierwszej dawki talimogenu laherparepwek lub zakończenia badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Uczestnicy otrzymywali również 200 mg pembrolizumabu podawanego dożylnie co 3 tygodnie, począwszy od pierwszego dnia tygodnia 0, aż do potwierdzenia iChP zgodnie ze zmodyfikowanym irRC-RECIST, nietolerancji leczenia, 24 miesiące od pierwszej dawki lub zakończenia badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
Lek: Talimogen Laherparepwek
Talimogen laherparepwek podawany we wstrzyknięciu do guza
Inne nazwy:
  • IMLYGIC®
  • OncoVEX^GM-CSF
  • T-VEC
Lek: Pembrolizumab
Podawany w dawce 200 mg we wlewie dożylnym trwającym około 30 minut.
Inne nazwy:
  • MK-3475
  • Keytruda®

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Faza 1b: Liczba uczestników z toksycznością ograniczającą dawkę (DLT)
Ramy czasowe: Okres oceny DLT wynosił 6 tygodni od pierwszego podania pembrolizumabu (od 6 do 12 tygodnia).

DLT zdefiniowano jako jakąkolwiek toksyczność związaną z badanym lekiem, która spełniała którekolwiek z poniższych kryteriów w oparciu o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.0:

  • Toksyczność niehematologiczna stopnia 4.
  • Zapalenie płuc stopnia 3. lub wyższego.
  • Toksyczność niehematologiczna 3. stopnia trwająca > 3 dni pomimo optymalnego leczenia podtrzymującego, z wyłączeniem zmęczenia 3. stopnia.
  • Dowolna niehematologiczna wartość laboratoryjna stopnia 3 lub wyższego, jeśli konieczna była interwencja medyczna, nieprawidłowość doprowadziła do hospitalizacji lub nieprawidłowość utrzymywała się przez > 1 tydzień.
  • Gorączka neutropeniczna stopnia 3 lub stopnia 4.
  • Małopłytkowość < 25 x 10^9/l, jeśli jest związana z krwotokiem, który nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, ale wymagała planowego wlewu płytek krwi lub zagrażającym życiu krwotokiem, który spowodował pilną interwencję i przyjęcie na oddział intensywnej terapii.
  • Toksyczność stopnia 5 (tj. śmierć).
  • Każda inna nietolerowana toksyczność prowadząca do trwałego odstawienia talimogenu laherparepwek lub pembrolizumabu.
Okres oceny DLT wynosił 6 tygodni od pierwszego podania pembrolizumabu (od 6 do 12 tygodnia).
Faza 3: Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) na podstawie zaślepionego niezależnego przeglądu centralnego (BICR) oceniane przy użyciu zmodyfikowanego RECIST 1.1
Ramy czasowe: Od randomizacji do daty odcięcia danych 2 marca 2020 r.; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 25,5 (0,6; 44,7) miesiąca w ramieniu placebo + pembrolizumab i 25,6 (0,3; 45,8) miesiąca w ramieniu Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.

PFS zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1 definiuje się jako odstęp od randomizacji do wcześniejszego zdarzenia progresji choroby (PD) zgodnie ze zmodyfikowaną wersją RECIST 1.1 lub zgonu z dowolnej przyczyny.

PD: Zwiększenie wielkości docelowych zmian chorobowych od nadiru o ≥ 20% i bezwzględne zwiększenie ≥ 5 mm powyżej nadiru lub pojawienie się nowej zmiany chorobowej.

Medianę PFS obliczono metodą Kaplana-Meiera. Uczestnicy bez zdarzenia zostali ocenzurowani podczas ostatniej możliwej do oceny oceny guza, jeśli była dostępna; inaczej w dniu ich randomizacji.

Pierwotną analizę PFS określono do przeprowadzenia po wystąpieniu 407 zdarzeń PFS (data graniczna danych 2 marca 2020 r.).
Od randomizacji do daty odcięcia danych 2 marca 2020 r.; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 25,5 (0,6; 44,7) miesiąca w ramieniu placebo + pembrolizumab i 25,6 (0,3; 45,8) miesiąca w ramieniu Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.
Faza 3: Ogólne przeżycie
Ramy czasowe: Od randomizacji do końca badania; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 34,8 (0,6; 58,3) miesięcy w ramieniu placebo + pembrolizumab i 36,8 (0,3; 58,4) miesięcy w ramieniu Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.

Całkowite przeżycie (OS) definiuje się jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny.

Medianę przeżycia całkowitego obliczono metodą Kaplana-Meiera. Uczestnicy bez wydarzenia zostali ocenzurowani w ich ostatniej znanej żywej dacie.
Od randomizacji do końca badania; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 34,8 (0,6; 58,3) miesięcy w ramieniu placebo + pembrolizumab i 36,8 (0,3; 58,4) miesięcy w ramieniu Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Faza 1b: Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR)
Ramy czasowe: Ocenę guza przeprowadzono w 6. tygodniu (przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem), w 18. tygodniu, a następnie co 12 tygodni do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 58,6 (1,4; 61,6) miesięcy.

ORR definiuje się jako odsetek uczestników z najlepszą całkowitą odpowiedzią całkowitą (CR) lub częściową odpowiedzią (PR) przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów odpowiedzi immunologicznej (irRC), dokonanej przez badacza.

CR zdefiniowano jako zanik wszystkich zmian; PR zdefiniowano jako zmniejszenie powierzchni guza ≥ 50% w stosunku do wartości początkowej, odpowiedź musiała zostać potwierdzona przez drugą, kolejną ocenę w odstępie co najmniej 4 tygodni.

Obrazowanie radiograficzne w celu oceny zmian wykonywano za pomocą tomografii komputerowej (CT), pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), rezonansu magnetycznego (MRI) lub ultrasonografii. Kliniczny pomiar skórnych, podskórnych i wyczuwalnych zmian guza węzłowego przeprowadzono za pomocą suwmiarki.
Ocenę guza przeprowadzono w 6. tygodniu (przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem), w 18. tygodniu, a następnie co 12 tygodni do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 58,6 (1,4; 61,6) miesięcy.
Faza 1b: Najlepsza ogólna odpowiedź (BOR)
Ramy czasowe: Ocenę guza przeprowadzono w 6. tygodniu (przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem), w 18. tygodniu, a następnie co 12 tygodni do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 58,6 (1,4; 61,6) miesięcy.

Najlepsza ogólna odpowiedź jest zdefiniowana jako najlepsza ogólna odpowiedź podczas wizyty w następującej kolejności: CR, PR, choroba stabilna (SD), choroba postępująca (PD) lub niemożliwa do oceny (UE), na podstawie oceny badacza przy użyciu zmodyfikowanego irRC do początku jakiejkolwiek późniejszej terapii przeciwnowotworowej.

CR zdefiniowano jako zanik wszystkich zmian; PR zdefiniowano jako zmniejszenie powierzchni guza ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowej; PD zdefiniowano jako zwiększenie powierzchni guza ≥ 25% w stosunku do nadiru; a SD zdefiniowano jako każdy wynik niespełniający kryteriów odpowiedzi lub PD w ciągu ≥ 77 dni od włączenia. Odpowiedzi i PD muszą zostać potwierdzone przez drugą, kolejną ocenę w odstępie co najmniej 4 tygodni.
Ocenę guza przeprowadzono w 6. tygodniu (przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem), w 18. tygodniu, a następnie co 12 tygodni do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 58,6 (1,4; 61,6) miesięcy.
Faza 1b: Trwały wskaźnik odpowiedzi (DRR)
Ramy czasowe: Ocenę guza przeprowadzono w 6. tygodniu (przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem), w 18. tygodniu, a następnie co 12 tygodni do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 58,6 (1,4; 61,6) miesięcy.

DRR definiuje się jako odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią CR lub PR przy użyciu zmodyfikowanego irRC na ocenę badacza z czasem trwania odpowiedzi wynoszącym co najmniej 6 miesięcy.

CR zdefiniowano jako zanik wszystkich zmian; PR zdefiniowano jako zmniejszenie powierzchni guza ≥ 50% w stosunku do wartości początkowej, odpowiedź musiała zostać potwierdzona przez drugą, kolejną ocenę w odstępie co najmniej 4 tygodni.
Ocenę guza przeprowadzono w 6. tygodniu (przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem), w 18. tygodniu, a następnie co 12 tygodni do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 58,6 (1,4; 61,6) miesięcy.
Faza 1b: Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Ramy czasowe: Ocenę guza przeprowadzono w 6. tygodniu (przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem), w 18. tygodniu, a następnie co 12 tygodni do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 58,6 (1,4; 61,6) miesięcy.

Czas trwania odpowiedzi (DOR) definiuje się jako czas od daty początkowej odpowiedzi (CR lub PR), która została następnie potwierdzona, do wcześniejszej potwierdzonej PD lub zgonu. Uczestnicy, którzy nie zakończyli swojej odpowiedzi w czasie analizy, zostali ocenzurowani podczas ostatniej możliwej do oceny oceny guza przed rozpoczęciem pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej.

CR zdefiniowano jako zanik wszystkich zmian; PR zdefiniowano jako zmniejszenie powierzchni guza ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowej; PD zdefiniowano jako zwiększenie powierzchni guza ≥ 25% w stosunku do nadiru. Odpowiedź i PD muszą zostać potwierdzone przez drugą, kolejną ocenę w odstępie co najmniej 4 tygodni.
Ocenę guza przeprowadzono w 6. tygodniu (przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem), w 18. tygodniu, a następnie co 12 tygodni do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 58,6 (1,4; 61,6) miesięcy.
Faza 1b: Wskaźnik kontroli choroby (DCR)
Ramy czasowe: Ocenę guza przeprowadzono w 6. tygodniu (przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem), w 18. tygodniu, a następnie co 12 tygodni do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 58,6 (1,4; 61,6) miesięcy.

DCR definiuje się jako odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią CR, PR lub SD przy użyciu zmodyfikowanego irRC na ocenę badacza.

CR zdefiniowano jako zanik wszystkich zmian; PR zdefiniowano jako zmniejszenie powierzchni guza ≥ 50% w stosunku do wartości wyjściowej, odpowiedź musiała zostać potwierdzona przez drugą, kolejną ocenę w odstępie co najmniej 4 tygodni; a SD zdefiniowano jako każdy wynik niespełniający kryteriów odpowiedzi lub PD w ciągu ≥ 84 dni od włączenia.
Ocenę guza przeprowadzono w 6. tygodniu (przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem), w 18. tygodniu, a następnie co 12 tygodni do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 58,6 (1,4; 61,6) miesięcy.
Faza 1b: Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki do końca badania; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 70,6 (1,4; 74,5) miesięcy.
Czas przeżycia wolny od progresji choroby definiuje się jako czas od pierwszej dawki do wcześniejszego zdarzenia potwierdzonej PD według zmodyfikowanego irRC lub zgonu z dowolnej przyczyny. PFS oszacowano metodą Kaplana-Meiera. Uczestnicy bez zdarzenia zostali ocenzurowani podczas ostatniej możliwej do oceny oceny guza.
Od pierwszej dawki do końca badania; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 70,6 (1,4; 74,5) miesięcy.
Faza 1b: Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki do końca badania; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 70,6 (1,4; 74,5) miesięcy.

Całkowite przeżycie definiuje się jako czas od pierwszej dawki do zgonu z dowolnej przyczyny.

OS oszacowano metodą Kaplana-Meiera. Uczestnicy bez wydarzenia zostali ocenzurowani w ich ostatniej znanej żywej dacie.
Od pierwszej dawki do końca badania; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 70,6 (1,4; 74,5) miesięcy.
Faza 3: Całkowity odsetek odpowiedzi oceniany przy użyciu zmodyfikowanego irRC-RECIST (iCRR)
Ramy czasowe: Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.

Odsetek odpowiedzi całkowitych zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami odpowiedzi immunologicznej (irRC) symulującymi RECIST 1.1 (irRC-RECIST) jest zdefiniowany jako odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią całkowitą ocenianą przy użyciu zmodyfikowanego irRC-RECIST (iCR) ocenianego przez niezależnych przegląd centralny.

iCR: Zniknięcie wszystkich zmian (mierzalnych lub nie, początkowych lub nowych) i potwierdzenie przez powtórną, kolejną ocenę co najmniej 4 tygodnie po pierwszym spełnieniu kryteriów. Wszelkie patologiczne węzły chłonne (zarówno docelowe, jak i niedocelowe) muszą mieć redukcję w osi krótkiej do <10 mm.

Modyfikacje w irRC-RECIST 1.1 obejmowały zwiększenie całkowitej liczby docelowych zmian chorobowych i nowych mierzalnych zmian chorobowych do 10 z maksymalnie 5 docelowymi zmianami chorobowymi na narząd, przy czym docelowe zmiany chorobowe musiały być mierzalne wyłącznie za pomocą CT lub MRI.
Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.
Faza 3: Przeżycie wolne od progresji oceniane przy użyciu zmodyfikowanego irRC-RECIST (iPFS)
Ramy czasowe: Od randomizacji do daty granicznej danych 29 września 2020 r.; mediana czasu obserwacji wyniosła 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy w ramieniu placebo + pembrolizumab i 31,4 (0,3; 52,5) miesiąca w ramieniu Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.

PFS według zmodyfikowanego irRC-RECIST definiuje się jako odstęp czasu od randomizacji do wcześniejszego zdarzenia progresji choroby ocenianego na podstawie zmodyfikowanego irRC-RECIST (iPD) ocenianego na podstawie ślepej niezależnej centralnej oceny lub zgonu z dowolnej przyczyny.

iChP: Zwiększenie masy guza ≥ 20% i wzrost bezwzględny o co najmniej 5 mm w stosunku do nadiru (minimalna zarejestrowana masa guza) potwierdzone przez powtórną, kolejną ocenę co najmniej 4 tygodnie po początkowym wykryciu.

Medianę iPFS obliczono metodą Kaplana-Meiera. Uczestnicy bez zdarzenia zostali ocenzurowani podczas ostatniej możliwej do oceny oceny guza, jeśli była dostępna; inaczej w dniu ich randomizacji.

Pierwotną analizę iPFS określono do przeprowadzenia po wystąpieniu 256 zdarzeń iPFS (data graniczna danych 29 września 2020 r.).
Od randomizacji do daty granicznej danych 29 września 2020 r.; mediana czasu obserwacji wyniosła 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy w ramieniu placebo + pembrolizumab i 31,4 (0,3; 52,5) miesiąca w ramieniu Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.
Faza 3: Całkowite przeżycie z wyłączeniem uczestników etapu IVM1c
Ramy czasowe: Od randomizacji do końca badania; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 34,8 (0,6; 58,3) miesięcy w ramieniu placebo + pembrolizumab i 36,8 (0,3; 58,4) miesięcy w ramieniu Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.

Całkowite przeżycie definiuje się jako odstęp czasu od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny.

Medianę OS obliczono metodą Kaplana-Meiera. Uczestnicy bez wydarzenia zostali ocenzurowani w ostatnim znanym żyjącym terminie.
Od randomizacji do końca badania; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła 34,8 (0,6; 58,3) miesięcy w ramieniu placebo + pembrolizumab i 36,8 (0,3; 58,4) miesięcy w ramieniu Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.
Faza 3: Odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniany przy użyciu zmodyfikowanego RECIST 1.1
Ramy czasowe: Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.

ORR definiuje się jako odsetek uczestników z najlepszą całkowitą odpowiedzią całkowitą (CR) lub częściową odpowiedzią (PR) ocenianą przy użyciu zmodyfikowanej wersji RECIST 1.1, ocenianej przez niezaślepioną niezależną centralną ocenę.

CR zdefiniowano jako zanik wszystkich zmian z wyjątkiem węzłów chłonnych w osi krótkiej < 10 mm; PR zdefiniowano jako ≥ 30% zmniejszenie sumy średnic w zmianach docelowych. Potwierdzenie CR lub PR nie było wymagane.

Modyfikacje konwencjonalnego RECIST 1.1 obejmowały: docelowe zmiany chorobowe były mierzalne na CT lub MRI; w przeciwnym razie uznano je za zmiany niedocelowe. Dozwolone było maksymalnie 10 zmian docelowych, z maksymalnie 5 na narząd.
Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.
Faza 3: Najlepsza ogólna odpowiedź oceniana przy użyciu zmodyfikowanego RECIST 1.1
Ramy czasowe: Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.

BOR definiuje się jako najlepszą ogólną odpowiedź na wizytę do pierwszej ogólnej odpowiedzi na wizytę w przypadku PD włącznie w następującej kolejności: CR, PR, SD, non-CR/Non-PD (NN), PD lub UE zgodnie ze zmodyfikowanym RECIST 1.1, oceniane przez BICR.

CR: Zniknięcie wszystkich zmian z wyjątkiem węzłów chłonnych w osi krótkiej < 10 mm; PR: ≥ 30% redukcja sumy średnic w zmianach docelowych. Potwierdzenie CR lub PR nie było wymagane; NN: utrzymywanie się ≥ 1 zmian niedocelowych i/lub utrzymywanie się poziomu markera nowotworowego powyżej normy; SD: Ani wystarczające zmniejszenie docelowych zmian, aby kwalifikować się do CR lub PR, ani wystarczający wzrost, aby zakwalifikować się do PD i ≥ 84 dni od randomizacji; PD: Wzrost od nadiru o ≥ 20% lub ≥ 5 mm zmian docelowych lub jakiejkolwiek nowej zmiany; Brak: Brak oceny po rozpoczęciu lub po rozpoczęciu pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej, w tym całkowitego lub częściowego usunięcia/zmniejszenia jakiejkolwiek docelowej zmiany, która zawierała czerniaka w ocenie histopatologicznej lub wynikach patologicznych.
Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.
Faza 3: Odsetek trwałych odpowiedzi (DRR) oceniany przy użyciu zmodyfikowanego RECIST 1.1
Ramy czasowe: Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.

DRR definiuje się jako odsetek uczestników z CR lub PR według zmodyfikowanego RECIST 1.1, ocenionych przez niezaślepioną niezależną centralną ocenę, z czasem trwania odpowiedzi ≥ 6 miesięcy.

CR zdefiniowano jako zanik wszystkich zmian z wyjątkiem węzłów chłonnych w osi krótkiej < 10 mm; PR zdefiniowano jako ≥ 30% zmniejszenie sumy średnic w zmianach docelowych. Potwierdzenie CR lub PR nie było wymagane.
Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.
Faza 3: Czas trwania odpowiedzi (DOR) oceniany przy użyciu zmodyfikowanego RECIST 1.1
Ramy czasowe: Od randomizacji do daty granicznej danych 29 września 2020 r.; mediana czasu obserwacji wyniosła 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy w ramieniu placebo + pembrolizumab i 31,4 (0,3; 52,5) miesiąca w ramieniu Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.

Czas trwania odpowiedzi (DOR) definiuje się jako czas od daty początkowej odpowiedzi CR lub PR do wcześniejszej z PD według zmodyfikowanego RECIST 1.1 lub zgonu. Uczestnicy, którzy nie zakończyli swojej odpowiedzi w czasie analizy, zostali ocenzurowani w ostatniej możliwej do oceny dacie oceny guza przed rozpoczęciem pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej.

CR zdefiniowano jako zanik wszystkich zmian z wyjątkiem węzłów chłonnych w osi krótkiej < 10 mm; PR zdefiniowano jako ≥ 30% zmniejszenie sumy średnic w zmianach docelowych. Potwierdzenie CR lub PR nie było wymagane. PD zdefiniowano jako wzrost od nadiru o ≥ 20% lub bezwzględny wzrost o ≥ 5 mm powyżej nadiru docelowych zmian lub pojawienie się jakiejkolwiek nowej zmiany.
Od randomizacji do daty granicznej danych 29 września 2020 r.; mediana czasu obserwacji wyniosła 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy w ramieniu placebo + pembrolizumab i 31,4 (0,3; 52,5) miesiąca w ramieniu Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.
Faza 3: Wskaźnik kontroli choroby (DCR) oceniany przy użyciu RECIST 1.1
Ramy czasowe: Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.

Współczynnik kontroli choroby (DCR) zgodnie ze zmodyfikowanym RECIST 1.1 jest zdefiniowany jako odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią CR, PR lub SD ocenioną przez niezależną centralną ocenę zaślepioną.

CR zdefiniowano jako zanik wszystkich zmian z wyjątkiem węzłów chłonnych w osi krótkiej < 10 mm; PR zdefiniowano jako ≥ 30% zmniejszenie sumy średnic w zmianach docelowych. Potwierdzenie CR lub PR nie było wymagane. SD zdefiniowano jako ani wystarczające zmniejszenie docelowych zmian, aby zakwalifikować do CR lub PR, ani wystarczający wzrost, aby zakwalifikować się do PD z ≥ 84 dniami, które upłynęły od randomizacji.
Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.
Faza 3: Odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniany przy użyciu zmodyfikowanego irRC-RECIST (iORR)
Ramy czasowe: Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.

Odsetek obiektywnych odpowiedzi według zmodyfikowanego irRC-RECIST jest zdefiniowany jako odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią iCR lub odpowiedzią częściową ocenioną za pomocą zmodyfikowanego irRC-RECIST (iPR) ocenioną przez niezależną centralną ocenę zaślepioną.

iCR: Zniknięcie wszystkich zmian (mierzalnych lub nie, początkowych lub nowych) i potwierdzenie przez powtórną, kolejną ocenę co najmniej 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowania. Wszelkie patologiczne węzły chłonne (zarówno docelowe, jak i niedocelowe) muszą mieć redukcję w osi krótkiej do <10 mm.

iPR: Zmniejszenie masy guza ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowych potwierdzone przez kolejną ocenę co najmniej 4 tygodnie po pierwszej dokumentacji.

Modyfikacje irRC-RECIST 1.1 obejmowały zwiększenie całkowitej liczby docelowych zmian chorobowych i nowych mierzalnych zmian chorobowych do 10 z maksymalnie 5 docelowymi zmianami chorobowymi na narząd, przy czym docelowe zmiany chorobowe muszą być mierzalne wyłącznie za pomocą CT lub MRI.
Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.
Faza 3: Najlepsza ogólna odpowiedź oceniana przy użyciu zmodyfikowanego irRC-RECIST
Ramy czasowe: Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.

BOR definiuje się jako najlepszą ogólną odpowiedź na wizycie w następującej kolejności: iCR, iPR, stabilizacja choroby na zmodyfikowany irRC-RECIST (iSD), iPD lub UE na zmodyfikowany irRC-RECIST (iUE), oceniana przez BICR.

iCR: Zniknięcie wszystkich zmian potwierdzone przez kolejną ocenę ≥ 4 tygodnie od daty pierwszej udokumentowanej. Zmniejszenie dowolnego patologicznego węzła chłonnego do <10 mm.

iPR: Zmniejszenie masy guza ≥ 30% w stosunku do wartości początkowej potwierdzone ≥ 4 tygodnie po pierwszej dokumentacji.

iPD: Zwiększenie masy guza ≥ 20% i wzrost bezwzględny o co najmniej 5 mm w stosunku do nadiru potwierdzone ≥ 4 tygodnie od pierwszego wykrycia.

iSD: Ani wystarczające zmniejszenie, aby zakwalifikować się do iCR lub iPR, ani wystarczający wzrost, aby zakwalifikować się do iPD i ≥ 84 dni od randomizacji.

Brak: Nieznana była żadna ocena po punkcie wyjściowym ani ocena po rozpoczęciu pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej, w tym całkowite lub częściowe usunięcie/zmniejszenie jakiejkolwiek docelowej zmiany, która zawierała czerniaka w ocenie patologicznej lub wynikach patologicznych.
Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.
Faza 3: Odsetek trwałych odpowiedzi oceniany przy użyciu zmodyfikowanego irRC-RECIST (iDRR)
Ramy czasowe: Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.

Wskaźnik trwałej odpowiedzi na zmodyfikowany irRC-RECIST jest zdefiniowany jako odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią iCR lub iPR na zmodyfikowany irRC-RECIST, oceniony przez niezaślepioną niezależną centralną ocenę z czasem trwania odpowiedzi ≥ 6 miesięcy.

iCR: Zniknięcie wszystkich zmian (mierzalnych lub nie, początkowych lub nowych) i potwierdzenie przez powtórną, kolejną ocenę co najmniej 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowania. Wszelkie patologiczne węzły chłonne (zarówno docelowe, jak i niedocelowe) muszą mieć redukcję w osi krótkiej do <10 mm.

iPR: Zmniejszenie masy guza ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowych potwierdzone przez kolejną ocenę co najmniej 4 tygodnie po pierwszej dokumentacji.
Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.
Faza 3: Czas trwania odpowiedzi oceniany przy użyciu zmodyfikowanego irRC-RECIST (iDOR)
Ramy czasowe: Od randomizacji do daty granicznej danych 29 września 2020 r.; mediana czasu obserwacji wyniosła 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy w ramieniu placebo + pembrolizumab i 31,4 (0,3; 52,5) miesiąca w ramieniu Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.

Czas trwania odpowiedzi według zmodyfikowanego irRC-RECIST definiuje się jako czas od daty początkowej odpowiedzi iCR lub iPR, która została następnie potwierdzona do wcześniejszej z iPD według zmodyfikowanego irRC-RECIST, ocenionej przez zaślepioną niezależną centralną ocenę lub zgonu. Uczestnicy, którzy nie zakończyli swojej odpowiedzi w czasie analizy, zostali ocenzurowani w ostatniej możliwej do oceny dacie oceny guza przed rozpoczęciem pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej.

iCR: Zniknięcie wszystkich zmian (mierzalnych lub nie, początkowych lub nowych) i potwierdzenie przez powtórną, kolejną ocenę co najmniej 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowania. Wszelkie patologiczne węzły chłonne (zarówno docelowe, jak i niedocelowe) muszą mieć redukcję w osi krótkiej do <10 mm.

iPR: Zmniejszenie masy guza ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowych potwierdzone przez kolejną ocenę co najmniej 4 tygodnie po pierwszej dokumentacji.
Od randomizacji do daty granicznej danych 29 września 2020 r.; mediana czasu obserwacji wyniosła 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy w ramieniu placebo + pembrolizumab i 31,4 (0,3; 52,5) miesiąca w ramieniu Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.
Faza 3: Wskaźnik kontroli choroby oceniany przy użyciu zmodyfikowanego irRC-RECIST (iDCR)
Ramy czasowe: Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.

Wskaźnik kontroli choroby według zmodyfikowanego irRC-RECIST definiuje się jako odsetek uczestników z najlepszą ogólną odpowiedzią iCR, iCR lub iSD ocenianą przy użyciu zmodyfikowanego irRC-RECIST ocenianego przez niezależny centralny przegląd zaślepiony.

iCR: Zniknięcie wszystkich zmian (mierzalnych lub nie, początkowych lub nowych) i potwierdzenie przez powtórną, kolejną ocenę co najmniej 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowania. Wszelkie patologiczne węzły chłonne (zarówno docelowe, jak i niedocelowe) muszą mieć redukcję w osi krótkiej do <10 mm.

iPR: Zmniejszenie masy guza ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowych potwierdzone przez kolejną ocenę co najmniej 4 tygodnie po pierwszej dokumentacji.

iSD: Ani wystarczające zmniejszenie, aby zakwalifikować się do iCR lub iPR, ani wystarczający wzrost, aby zakwalifikować się do iPD z ≥ 84 dniami, które upłynęły od randomizacji.
Oceny guza dokonywano co 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia do czasu potwierdzenia PD lub rozpoczęcia nowego leczenia przeciwnowotworowego; mediana (zakres) czasu obserwacji wyniosła odpowiednio 30,6 (0,6; 53,0) miesięcy i 31,4 (0,3; 52,5) miesięcy w każdej grupie.
Faza 3: Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w module podstawowym jakości życia Europejskiej Organizacji ds. Badań i Leczenia Nowotworów (EORTC QLQ-C30) Wynik globalnego stanu zdrowia (GHS)/jakości życia (QOL)
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i dzień 1 tygodnia 3, 6, 9, 12, następnie co 6 tygodni aż do zakończenia leczenia w ramach badania; mediana (zakres) czasu trwania leczenia wyniosła 39,0 (0,1; 107,3) tygodni w grupie placebo + pembrolizumab i 54,1 (0,1; 109,6) tygodni w grupie Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.

European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30 (EORTC QLQ-C30) jest narzędziem składającym się z 30 pytań służącym do oceny ogólnej jakości życia pacjentów z chorobą nowotworową. Składa się z 15 domen: 1 globalna skala stanu zdrowia/jakości życia, 5 skal funkcjonalnych i 9 skal/pozycji objawów.

Globalna skala zdrowia/QoL składa się z 2 pytań, które proszą uczestników o ocenę ogólnego stanu zdrowia i ogólnej jakości życia w ciągu ostatniego tygodnia w skali od 1 (bardzo zły) do 7 (doskonały). Wynik podskali GHS/QoL uzyskano jako średnią każdego wyniku, a następnie przekształcono w skalę od 0 do 100, gdzie wyższy wynik oznacza lepszy stan zdrowia, a dodatnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej oznacza poprawę.

Ogólną zmianę w stosunku do wartości wyjściowych (obliczoną na podstawie wszystkich wizyt w trakcie leczenia) obliczono przy użyciu ograniczonego modelu mieszanego opartego na maksymalnym prawdopodobieństwie dla powtarzanych pomiarów (MMRM) (szczegóły modelu znajdują się w części dotyczącej analizy statystycznej).
Wartość wyjściowa i dzień 1 tygodnia 3, 6, 9, 12, następnie co 6 tygodni aż do zakończenia leczenia w ramach badania; mediana (zakres) czasu trwania leczenia wyniosła 39,0 (0,1; 107,3) tygodni w grupie placebo + pembrolizumab i 54,1 (0,1; 109,6) tygodni w grupie Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TEAE)
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki do 30 dni po ostatniej dawce (90 dni w przypadku SAE); mediana (zakres) czasu trwania wynosiła 48 (5,1; 110,1) tygodni w fazie 1b, 39 (0,1; 107,3) tygodni w grupie placebo + pembrolizumab i 56 (0,1; 109,6) tygodni w fazie 3 Talimogen Laherparepvec + pembrolizumab.

Zdarzenie niepożądane (AE) to każde niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika badania klinicznego, w tym pogorszenie wcześniej istniejącego stanu medycznego. Zdarzenie niekoniecznie musi mieć związek przyczynowy z badanym leczeniem. TEAE obejmują zdarzenia niepożądane od pierwszej dawki badanego leku do 30 dni po ostatniej dawce.

Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) to zdarzenie niepożądane, które spełniło co najmniej 1 z następujących kryteriów:

  • fatalny
  • zagrażający życiu
  • wymaga hospitalizacji stacjonarnej lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji
  • spowodował trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność
  • wrodzona anomalia/wada wrodzona
  • inne poważne zdarzenie ważne z medycznego punktu widzenia. SAE związane z leczeniem to wszelkie SAE występujące od pierwszej dawki badanego leku do 90 dni po ostatniej dawce lub 30 dni po ostatniej dawce, jeśli rozpoczęto nową terapię przeciwnowotworową, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

AE zostały ocenione pod względem ciężkości przy użyciu wersji 4.0 CTCAE, gdzie stopień 1 = łagodny; Stopień 2 = Umiarkowany; stopień 3 = ciężki; stopień 4 = zagrożenie życia; Stopień 5 = śmiertelny.
Od pierwszej dawki do 30 dni po ostatniej dawce (90 dni w przypadku SAE); mediana (zakres) czasu trwania wynosiła 48 (5,1; 110,1) tygodni w fazie 1b, 39 (0,1; 107,3) tygodni w grupie placebo + pembrolizumab i 56 (0,1; 109,6) tygodni w fazie 3 Talimogen Laherparepvec + pembrolizumab.

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Amgen

Współpracownicy

Merck Sharp & Dohme LLC

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

8 grudnia 2014

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

11 marca 2021

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

11 marca 2021

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

26 września 2014

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

9 października 2014

Pierwszy wysłany (Oszacować)

13 października 2014

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

14 listopada 2022

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

10 listopada 2022

Ostatnia weryfikacja

1 listopada 2022

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 20110265
  • 2014-000185-22 (Numer EudraCT)
  • KEYNOTE-034 (Inny identyfikator: Merck Sharp & Dohme Corp.)

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

TAk

Opis planu IPD

Pozbawione elementów umożliwiających identyfikację dane poszczególnych pacjentów dla zmiennych niezbędnych do rozwiązania konkretnego pytania badawczego w zatwierdzonym wniosku o udostępnienie danych

Ramy czasowe udostępniania IPD

Prośby o udostępnienie danych dotyczące tego badania będą rozpatrywane począwszy od 18 miesięcy po zakończeniu badania i albo 1) produkt i wskazanie (lub inne nowe zastosowanie) uzyskały pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zarówno w USA, jak i Europie, albo 2) rozwój kliniczny dla produkt i/lub wskazanie zostanie wycofane, a dane nie zostaną przekazane organom regulacyjnym. Nie ma ostatecznej daty kwalifikowalności do przesłania prośby o udostępnienie danych dla tego badania.

Kryteria dostępu do udostępniania IPD

Wykwalifikowani badacze mogą złożyć wniosek zawierający cele badawcze, produkt(y) firmy Amgen i badanie/badania firmy Amgen w zakresie, punkty końcowe/wyniki będące przedmiotem zainteresowania, plan analizy statystycznej, wymagania dotyczące danych, plan publikacji oraz kwalifikacje badacza(ów). Ogólnie rzecz biorąc, firma Amgen nie przyjmuje zewnętrznych próśb o dane poszczególnych pacjentów w celu ponownej oceny kwestii bezpieczeństwa i skuteczności, które zostały już uwzględnione na etykiecie produktu. Wnioski są rozpatrywane przez komitet doradców wewnętrznych, a jeśli nie zostaną zatwierdzone, mogą zostać poddane dalszemu arbitrażowi przez niezależny zespół ds. oceny ds. udostępniania danych. Po zatwierdzeniu informacje niezbędne do odpowiedzi na pytanie badawcze zostaną dostarczone zgodnie z warunkami umowy o udostępnianiu danych. Może to obejmować zanonimizowane dane poszczególnych pacjentów i/lub dostępne dokumenty potwierdzające, zawierające fragmenty kodu analizy, jeśli podano w specyfikacjach analizy. Więcej szczegółów dostępnych jest pod linkiem poniżej.

Typ informacji pomocniczych dotyczących udostępniania IPD

  • Protokół badania
  • Plan analizy statystycznej (SAP)
  • Formularz świadomej zgody (ICF)
  • Raport z badania klinicznego (CSR)

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Czerniak

  • M.D. Anderson Cancer Center
    National Cancer Institute (NCI)
    Zakończony
    Neoadiuwantowa i adjuwantowa blokada punktów kontrolnych
    Stopień IV czerniaka skóry AJCC v6 i v7 | Czerniak oka | Stadium IIIC Czerniak skóry AJCC v7 | Czerniak skóry | Czerniak błony śluzowej | Stadium IIIB czerniak skóry AJCC v7 | Stopień IV czerniaka błony naczyniowej oka AJCC v7 | Stopień IIIB Czerniak błony naczyniowej oka AJCC v7 | Stopień IIIC Czerniak błony... i inne warunki
    Stany Zjednoczone

Badania kliniczne na Talimogen Laherparepwek

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Mexico

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj