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Pembrolizumab con talimogén laherparepvec o placebo en melanoma no resecado (MASTERKEY-265)

10 de noviembre de 2022 actualizado por: Amgen

Un ensayo de fase 1b/3, multicéntrico, de talimogén laherparepvec en combinación con pembrolizumab (MK-3475) para el tratamiento del melanoma no resecable en estadio IIIB a IVM1c (MASTERKEY-265)

Los objetivos principales de la fase 1b del estudio son evaluar la seguridad, evaluada por la incidencia de la toxicidad limitante de la dosis (DLT), de talimogén laherparepvec en combinación con pembrolizumab en adultos con melanoma en estadio IIIB a IVM1c irresecable y sin tratamiento previo.

El objetivo principal de la Fase 3 es evaluar la eficacia de talimogén laherparepvec con pembrolizumab frente a placebo con pembrolizumab, según lo evaluado por la supervivencia libre de progresión (PFS) (evaluación de respuesta mediante una revisión central independiente ciega utilizando los Criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos [RECIST] 1.1) y la supervivencia global (SG).

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

713

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Berlin, Alemania, 10117
        • Research Site
      • Dresden, Alemania, 01307
        • Research Site
      • Erlangen, Alemania, 91054
        • Research Site
      • Essen, Alemania, 45147
        • Research Site
      • Hannover, Alemania, 30625
        • Research Site
      • Heidelberg, Alemania, 69120
        • Research Site
      • Kiel, Alemania, 24105
        • Research Site
      • Leipzig, Alemania, 04103
        • Research Site
      • Mainz, Alemania, 55131
        • Research Site
      • Mannheim, Alemania, 68167
        • Research Site
      • München, Alemania, 80337
        • Research Site
      • Regensburg, Alemania, 93053
        • Research Site
      • Tübingen, Alemania, 72076
        • Research Site
      • Würzburg, Alemania, 97080
        • Research Site
  • Australia
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Australia, 2060
        • Research Site
      • Waratah, New South Wales, Australia, 2298
        • Research Site
      • Wollongong, New South Wales, Australia, 2500
        • Research Site
    • Queensland
      • Southport, Queensland, Australia, 4215
        • Research Site
      • Woolloongabba, Queensland, Australia, 4102
        • Research Site
    • South Australia
      • Woodville South, South Australia, Australia, 5011
        • Research Site
    • Victoria
      • Geelong, Victoria, Australia, 3220
        • Research Site
      • Heidelberg, Victoria, Australia, 3084
        • Research Site
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3000
        • Research Site
      • Prahran, Victoria, Australia, 3181
        • Research Site
    • Western Australia
      • Murdoch, Western Australia, Australia, 6150
        • Research Site
  • Austria
      • Graz, Austria, 8036
        • Research Site
      • Innsbruck, Austria, 6020
        • Research Site
      • Salzburg, Austria, 5020
        • Research Site
      • Wien, Austria, 1090
        • Research Site
  • Bélgica
      • Bruxelles, Bélgica, 1200
        • Research Site
      • Liege, Bélgica, 4000
        • Research Site
  • Canadá
      • Quebec, Canadá, G1R 2J6
        • Research Site
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canadá, T6G 1Z2
        • Research Site
    • Ontario
      • Kingston, Ontario, Canadá, K7L 2V7
        • Research Site
      • London, Ontario, Canadá, N6A 4L6
        • Research Site
      • Ottawa, Ontario, Canadá, K1H 8L6
        • Research Site
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
        • Research Site
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canadá, H3T 1E2
        • Research Site
  • Chequia
      • Brno, Chequia, 656 53
        • Research Site
      • Olomouc, Chequia, 775 20
        • Research Site
      • Ostrava-Poruba, Chequia, 708 52
        • Research Site
      • Praha 10, Chequia, 100 34
        • Research Site
      • Praha 2, Chequia, 128 08
        • Research Site
      • Praha 8, Chequia, 180 81
        • Research Site
  • Corea, república de
      • Seoul, Corea, república de, 03722
        • Research Site
      • Seoul, Corea, república de, 05505
        • Research Site
  • España
      • Madrid, España, 28046
        • Research Site
      • Madrid, España, 28009
        • Research Site
      • Madrid, España, 28050
        • Research Site
    • Cataluña
      • Badalona, Cataluña, España, 08916
        • Research Site
      • Barcelona, Cataluña, España, 08036
        • Research Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, España, 46014
        • Research Site
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, España, 31008
        • Research Site
    • País Vasco
      • San Sebastian, País Vasco, España, 20014
        • Research Site
  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35243
        • Research Site
      • Mobile, Alabama, Estados Unidos, 36608
        • Research Site
    • California
      • Beverly Hills, California, Estados Unidos, 90211
        • Research Site
      • Duarte, California, Estados Unidos, 91010
        • Research Site
      • Encinitas, California, Estados Unidos, 92024
        • Research Site
      • La Jolla, California, Estados Unidos, 92037
        • Research Site
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90025
        • Research Site
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90024
        • Research Site
      • Riverside, California, Estados Unidos, 92505
        • Research Site
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94115
        • Research Site
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94117
        • Research Site
      • Santa Monica, California, Estados Unidos, 90404
        • Research Site
    • Florida
      • Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
        • Research Site
      • Miami Beach, Florida, Estados Unidos, 33140
        • Research Site
      • Orlando, Florida, Estados Unidos, 32806
        • Research Site
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Research Site
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • Research Site
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Research Site
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40202
        • Research Site
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21237
        • Research Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Research Site
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
        • Research Site
    • Minnesota
      • Fridley, Minnesota, Estados Unidos, 55432
        • Research Site
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110-1093
        • Research Site
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
        • Research Site
    • New York
      • Buffalo, New York, Estados Unidos, 14263
        • Research Site
      • New York, New York, Estados Unidos, 10016
        • Research Site
      • New York, New York, Estados Unidos, 10032
        • Research Site
      • New York, New York, Estados Unidos, 10065
        • Research Site
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45209
        • Research Site
      • Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
        • Research Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
        • Research Site
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19111
        • Research Site
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
        • Research Site
    • Tennessee
      • Germantown, Tennessee, Estados Unidos, 38138
        • Research Site
      • Knoxville, Tennessee, Estados Unidos, 37920
        • Research Site
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
        • Research Site
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75246
        • Research Site
    • Utah
      • Murray, Utah, Estados Unidos, 84107
        • Research Site
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
        • Research Site
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109-1023
        • Research Site
  • Federación Rusa
      • Moscow, Federación Rusa, 115478
        • Research Site
      • Saint-Petersburg, Federación Rusa, 197758
        • Research Site
  • Finlandia
      • Helsinki, Finlandia, 00290
        • Research Site
  • Francia
      • Bordeaux Cedex, Francia, 33075
        • Research Site
      • Grenoble Cedex 9, Francia, 38043
        • Research Site
      • Lille, Francia, 59037
        • Research Site
      • Lyon cedex 08, Francia, 69373
        • Research Site
      • Marseille cedex 05, Francia, 13385
        • Research Site
      • Nantes Cedex 1, Francia, 44093
        • Research Site
      • Paris, Francia, 75010
        • Research Site
      • Pierre Benite Cedex, Francia, 69495
        • Research Site
      • Toulouse cedex 9, Francia, 31059
        • Research Site
      • Vandoeuvre les Nancy, Francia, 54511
        • Research Site
  • Grecia
      • Athens, Grecia, 11527
        • Research Site
      • Athens, Grecia, 18547
        • Research Site
      • Heraklion - Crete, Grecia, 71110
        • Research Site
      • Ioannina, Grecia, 45500
        • Research Site
      • Thessaloniki, Grecia, 54622
        • Research Site
  • Hungría
      • Budapest, Hungría, 1122
        • Research Site
      • Pecs, Hungría, 7632
        • Research Site
      • Szeged, Hungría, 6720
        • Research Site
  • Italia
      • Bergamo, Italia, 24127
        • Research Site
      • Brescia, Italia, 25123
        • Research Site
      • Meldola FC, Italia, 47014
        • Research Site
      • Milano, Italia, 20141
        • Research Site
      • Milano, Italia, 20133
        • Research Site
      • Siena, Italia, 53100
        • Research Site
  • Países Bajos
      • Amsterdam, Países Bajos, 1066 CX
        • Research Site
      • Amsterdam, Países Bajos, 1081 HV
        • Research Site
      • Groningen, Países Bajos, 9713 GZ
        • Research Site
      • Nijmegen, Países Bajos, 6525 GA
        • Research Site
  • Polonia
      • Bielsko-Biala, Polonia, 43-300
        • Research Site
      • Bydgoszcz, Polonia, 85-796
        • Research Site
      • Gdansk, Polonia, 80-952
        • Research Site
      • Konin, Polonia, 62-500
        • Research Site
      • Krakow, Polonia, 31-501
        • Research Site
      • Poznan, Polonia, 60-848
        • Research Site
      • Poznan, Polonia, 61-866
        • Research Site
      • Szczecin, Polonia, 71-730
        • Research Site
      • Warszawa, Polonia, 02-781
        • Research Site
      • Wroclaw, Polonia, 50-368
        • Research Site
  • Portugal
      • Almada, Portugal, 2801-951
        • Research Site
      • Lisboa, Portugal, 1649-035
        • Research Site
      • Lisboa, Portugal, 1099-023
        • Research Site
      • Porto, Portugal, 4200-072
        • Research Site
  • Reino Unido
      • Birmingham, Reino Unido, B15 2TH
        • Research Site
      • Guildford, Reino Unido, GU2 7XX
        • Research Site
      • Leeds, Reino Unido, LS9 7TF
        • Research Site
      • Leicester, Reino Unido, LE1 5WW
        • Research Site
      • London, Reino Unido, SW3 6JJ
        • Research Site
      • London, Reino Unido, SE1 9RT
        • Research Site
      • Manchester, Reino Unido, M20 4BX
        • Research Site
      • Oxford, Reino Unido, OX3 7LJ
        • Research Site
      • Preston, Reino Unido, PR2 9HT
        • Research Site
      • Southampton, Reino Unido, SO16 6YD
        • Research Site
  • Sudáfrica
      • Kraaifontein, Sudáfrica, 7570
        • Research Site
      • Pretoria, Sudáfrica, 0002
        • Research Site
      • Pretoria, Sudáfrica, 0081
        • Research Site
    • Gauteng
      • Groenkloof, Gauteng, Sudáfrica, 0181
        • Research Site
      • Johannesburg, Gauteng, Sudáfrica, 2196
        • Research Site
      • Parktown, Gauteng, Sudáfrica, 2193
        • Research Site
  • Suiza
      • Bellinzona, Suiza, 6500
        • Research Site
      • Bern, Suiza, 3010
        • Research Site
      • Geneva 14, Suiza, 1211
        • Research Site
      • Lausanne, Suiza, 1011
        • Research Site
      • Zürich, Suiza, 8091
        • Research Site

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 95 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios clave de inclusión:

  • Edad ≥ 18 años con diagnóstico histológicamente confirmado de melanoma y estadio IIIB a IVM1c para quienes no se recomienda la cirugía.
  • Los sujetos deben tener una enfermedad medible y ser candidatos para la administración de terapia intralesional en lesiones cutáneas, subcutáneas o ganglionares.
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
  • Función hematológica, hepática, renal y de coagulación adecuada.
  • Los sujetos con tumores de tipo salvaje de serina/treonina proteína quinasa B-Raf V600 (BRAFV600) no deben haber recibido ningún tratamiento anticanceroso sistémico previo que consista en quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida administrada en un entorno no adyuvante para melanoma irresecable en estadio IIIB a IVM1c .
  • Los sujetos con tumores mutados en B-Raf V600 (BRAFV600) que hayan recibido una terapia previa con un inhibidor de BRAF solo o en combinación con un inhibidor de la proteína quinasa quinasa activada por mitógeno (MEK) como su única terapia sistémica previa son elegibles.
  • Los sujetos que recibieron terapia adyuvante previa para el melanoma no serán excluidos (incluidos, entre otros, interferón, ipilimumab, infusión/perfusión de extremidades o uso de agentes en investigación en el entorno adyuvante) con la excepción de la terapia adyuvante previa con inhibidores de no se permite la muerte celular-1 (PD-1) o el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1). Sin embargo, si el sujeto recibió terapia adyuvante, debe haber completado la terapia al menos 28 días antes de la inscripción.
  • Los sujetos deben tener una muestra de tumor que sea adecuada para la evaluación de PD-L1 antes de la aleatorización.

Criterios clave de exclusión:

  • Los sujetos no deben tener metástasis cerebrales clínicamente activas.
  • Los sujetos no deben tener melanoma uveal o mucoso primario, antecedentes o evidencia de melanoma asociado con estados de inmunodeficiencia o antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años.
  • Es posible que los sujetos no hayan sido tratados previamente con talimogén laherparepvec, ningún otro virus oncolítico, pembrolizumab o cualquier otro inhibidor de PD-1, PD-L1 o PD-L2.
  • Los sujetos no deben tener antecedentes o evidencia de neumonitis autoinmune sintomática, glomerulonefritis, vasculitis, otra enfermedad autoinmune sintomática, antecedentes documentados de enfermedad autoinmune o síndrome que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, esteroides o agentes inmunosupresores). ) excepto vitíligo o asma/atopia infantil resuelta, o evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa.
  • Los sujetos no deben tener lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de infección herpética y no deben requerir tratamiento intermitente o crónico con un fármaco antiherpético (p. ej., aciclovir), que no sea el uso tópico intermitente.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Doble

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Fase 1b: Talimogén Laherparepvec + Pembrolizumab
Los participantes recibieron talimogén laherparepvec en una dosis inicial de hasta 4 ml 10⁶ unidades formadoras de placa (UFP)/ml mediante inyección intralesional. Las dosis posteriores de talimogén laherparepvec de hasta 4 ml de 10⁸ PFU/ml comenzaron 3 semanas después de la primera dosis y se administraron cada 2 semanas hasta la desaparición de las lesiones inyectables, respuesta completa (RC), progresión de la enfermedad confirmada (PD) por inmuno- Criterios de respuesta relacionados (irRC), intolerancia al tratamiento del estudio, 24 meses a partir de la fecha de la primera dosis de pembrolizumab o finalización del estudio, lo que ocurra primero. Los participantes también recibieron 200 mg de pembrolizumab administrados por vía intravenosa cada 2 semanas a partir del momento de la tercera dosis de talimogene laherparepvec (semana 6) hasta la EP confirmada por irRC modificado, intolerancia al tratamiento, 24 meses desde la primera dosis o al final del estudio, lo que ocurriera. primero.
Droga: Talimogene Laherparepvec
Talimogene laherparepvec administrado por inyección intratumoral
Otros nombres:
  • IMLYGIC®
  • OncoVEX^GM-CSF
  • T-VEC
Droga: Pembrolizumab
Administrado a una dosis de 200 mg como infusión intravenosa durante aproximadamente 30 minutos.
Otros nombres:
  • MK-3475
  • Keytruda®
Comparador de placebos: Fase 3: Placebo + Pembrolizumab
Los participantes recibieron hasta 4 ml de placebo de talimogén laherparepvec mediante inyección intralesional el día 1 de la semana 0. Las dosis posteriores de placebo (hasta 4 ml) comenzaron 3 semanas después de la primera dosis y se administraron cada 2 semanas hasta la quinta inyección (semana 9). ), y luego de manera sincrónica con pembrolizumab cada 3 semanas hasta la desaparición de las lesiones inyectables, respuesta completa según los Criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunológico modificados que simulan los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (irRC-RECIST) (iCR), iPD confirmado según los criterios irRC-RECIST modificados, intolerancia al tratamiento del estudio, 24 meses a partir de la fecha de la primera dosis de placebo, o al final del estudio, lo que ocurra primero. Los participantes también recibieron 200 mg de pembrolizumab administrados por vía intravenosa cada 3 semanas a partir del día 1 de la semana 0, hasta la confirmación de iPD por irRC-RECIST modificado, intolerancia al tratamiento, 24 meses desde la primera dosis o el final del estudio, lo que ocurriera primero.
Droga: Pembrolizumab
Administrado a una dosis de 200 mg como infusión intravenosa durante aproximadamente 30 minutos.
Otros nombres:
  • MK-3475
  • Keytruda®
Droga: Placebo
Administrado por inyección intratumoral
Experimental: Fase 3: Talimogén Laherparepvec + Pembrolizumab
Los participantes recibieron talimogén laherparepvec en una dosis inicial de hasta 4 ml 10⁶ UFP/ml mediante inyección intralesional el día 1. Las dosis posteriores de talimogén laherparepvec a 10⁸ PFU/mL (hasta 4 ml) comenzaron 3 semanas después de la primera dosis y se administraron cada 2 semanas hasta la quinta inyección de talimogén laherparepvec (semana 9), y luego de forma sincrónica con pembrolizumab a partir de entonces cada 3 semanas hasta la desaparición de las lesiones inyectables, iCR, iPD confirmada por irRC-RECIST modificado, intolerancia al tratamiento del estudio, 24 meses desde la fecha de la primera dosis de talimogene laherparepvec, o final del estudio, lo que ocurra primero. Los participantes también recibieron 200 mg de pembrolizumab administrados por vía intravenosa cada 3 semanas a partir del día 1 de la semana 0, hasta la confirmación de iPD por irRC-RECIST modificado, intolerancia al tratamiento, 24 meses desde la primera dosis o el final del estudio, lo que ocurriera primero.
Droga: Talimogene Laherparepvec
Talimogene laherparepvec administrado por inyección intratumoral
Otros nombres:
  • IMLYGIC®
  • OncoVEX^GM-CSF
  • T-VEC
Droga: Pembrolizumab
Administrado a una dosis de 200 mg como infusión intravenosa durante aproximadamente 30 minutos.
Otros nombres:
  • MK-3475
  • Keytruda®

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Fase 1b: Número de participantes con toxicidades limitantes de la dosis (DLT)
Periodo de tiempo: El período de evaluación de DLT fue de 6 semanas desde la administración inicial de pembrolizumab (semana 6 a 12).

Una DLT se definió como cualquier toxicidad relacionada con el fármaco del estudio que cumpliera cualquiera de los siguientes criterios basados ​​en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0:

  • Toxicidad no hematológica de grado 4.
  • Neumonitis de grado 3 o superior.
  • Toxicidad no hematológica de grado 3 que dura > 3 días a pesar de la atención de apoyo óptima, excluyendo la fatiga de grado 3.
  • Cualquier valor de laboratorio no hematológico de grado 3 o superior si se requirió intervención médica, o si la anomalía condujo a la hospitalización, o si la anomalía persistió durante > 1 semana.
  • Neutropenia febril grado 3 o grado 4.
  • Trombocitopenia < 25 x 10^9/L si se asocia con un evento hemorrágico que no resulta en inestabilidad hemodinámica pero requiere una infusión electiva de plaquetas, o un evento hemorrágico potencialmente mortal que resulta en una intervención urgente e ingreso en la unidad de cuidados intensivos.
  • Toxicidad de grado 5 (es decir, muerte).
  • Cualquier otra toxicidad intolerable que lleve a la suspensión permanente de talimogén laherparepvec o pembrolizumab.
El período de evaluación de DLT fue de 6 semanas desde la administración inicial de pembrolizumab (semana 6 a 12).
Fase 3: Supervivencia libre de progresión (PFS) por revisión central independiente cegada (BICR) evaluada utilizando RECIST 1.1 modificado
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la fecha de corte de datos del 2 de marzo de 2020; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 25,5 (0,6, 44,7) meses en el brazo de Placebo + Pembrolizumab y de 25,6 (0,3, 45,8) meses en el brazo de Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

La SLP según los Criterios de evaluación de respuesta modificados en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 se define como el intervalo desde la aleatorización hasta el evento anterior de enfermedad progresiva (EP) según RECIST 1.1 modificado o muerte por cualquier causa.

PD: aumento del tamaño de las lesiones diana desde el nadir en ≥ 20 % y aumento absoluto de ≥ 5 mm por encima del nadir, o la aparición de una nueva lesión.

La mediana de SLP se calculó mediante el método de Kaplan-Meier. Los participantes sin un evento fueron censurados en su última evaluación evaluable del tumor, si estaba disponible; de lo contrario, en su fecha de aleatorización.

Se especificó que el análisis primario de PFS se realizaría cuando ocurrieran 407 eventos de PFS (fecha de corte de datos 02 de marzo de 2020).
Desde la aleatorización hasta la fecha de corte de datos del 2 de marzo de 2020; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 25,5 (0,6, 44,7) meses en el brazo de Placebo + Pembrolizumab y de 25,6 (0,3, 45,8) meses en el brazo de Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.
Fase 3: supervivencia general
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el final del estudio; la mediana (rango) de tiempo de seguimiento fue de 34,8 (0,6, 58,3) meses en el brazo de Placebo + Pembrolizumab y de 36,8 (0,3, 58,4) meses en el brazo de Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

La supervivencia global (SG) se define como el intervalo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.

La mediana de supervivencia global se calculó mediante el método de Kaplan-Meier. Los participantes sin un evento fueron censurados en su última fecha viva conocida.
Desde la aleatorización hasta el final del estudio; la mediana (rango) de tiempo de seguimiento fue de 34,8 (0,6, 58,3) meses en el brazo de Placebo + Pembrolizumab y de 36,8 (0,3, 58,4) meses en el brazo de Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Fase 1b: Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron en la semana 6 (antes del inicio de pembrolizumab), la semana 18 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta que se confirmara la enfermedad de Parkinson o el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 58,6 (1,4, 61,6) meses.

ORR se define como el porcentaje de participantes con la mejor respuesta general de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) utilizando los Criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario (irRC) modificados, según la evaluación del investigador.

RC se definió como la desaparición de todas las lesiones; La PR se definió como una disminución en el área del tumor ≥ 50 % en relación con el valor inicial; la respuesta debe haberse confirmado mediante una segunda evaluación consecutiva con al menos 4 semanas de diferencia.

Las imágenes radiográficas para la evaluación de las lesiones se realizaron mediante tomografía computarizada (TC), tomografía por emisión de positrones (PET), resonancia magnética nuclear (RMN) o ultrasonido. La medición clínica de las lesiones tumorales cutáneas, subcutáneas y ganglionares palpables se realizó con calibradores.
Las evaluaciones del tumor se realizaron en la semana 6 (antes del inicio de pembrolizumab), la semana 18 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta que se confirmara la enfermedad de Parkinson o el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 58,6 (1,4, 61,6) meses.
Fase 1b: Mejor respuesta general (BOR)
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron en la semana 6 (antes del inicio de pembrolizumab), la semana 18 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta que se confirmara la enfermedad de Parkinson o el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 58,6 (1,4, 61,6) meses.

La mejor respuesta general se define como la mejor respuesta general a la visita en el siguiente orden: CR, PR, enfermedad estable (SD), enfermedad progresiva (PD) o no evaluable (UE), según la evaluación del investigador utilizando el irRC modificado hasta el comienzo de cualquier terapia posterior contra el cáncer.

RC se definió como la desaparición de todas las lesiones; PR se definió como una disminución en el área del tumor ≥ 50 % con respecto al valor inicial; La EP se definió como un aumento en el área del tumor ≥ 25 % en relación con el nadir; y SD se definió como cualquier resultado que no cumpliera con los criterios de respuesta o PD con ≥ 77 días transcurridos después de la inscripción. Las respuestas y la EP deben haber sido confirmadas por una segunda evaluación consecutiva con al menos 4 semanas de diferencia.
Las evaluaciones del tumor se realizaron en la semana 6 (antes del inicio de pembrolizumab), la semana 18 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta que se confirmara la enfermedad de Parkinson o el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 58,6 (1,4, 61,6) meses.
Fase 1b: Tasa de respuesta duradera (DRR)
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron en la semana 6 (antes del inicio de pembrolizumab), la semana 18 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta que se confirmara la enfermedad de Parkinson o el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 58,6 (1,4, 61,6) meses.

DRR se define como el porcentaje de participantes con la mejor respuesta general de CR o PR utilizando el irRC modificado según la evaluación del investigador con una duración de la respuesta de al menos 6 meses.

RC se definió como la desaparición de todas las lesiones; La PR se definió como una disminución en el área del tumor ≥ 50 % en relación con el valor inicial; la respuesta debe haberse confirmado mediante una segunda evaluación consecutiva con al menos 4 semanas de diferencia.
Las evaluaciones del tumor se realizaron en la semana 6 (antes del inicio de pembrolizumab), la semana 18 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta que se confirmara la enfermedad de Parkinson o el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 58,6 (1,4, 61,6) meses.
Fase 1b: Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron en la semana 6 (antes del inicio de pembrolizumab), la semana 18 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta que se confirmara la enfermedad de Parkinson o el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 58,6 (1,4, 61,6) meses.

La duración de la respuesta (DOR) se define como el tiempo que transcurre desde la fecha de una respuesta inicial (CR o PR) que se confirma posteriormente hasta la PD confirmada o la muerte, lo que ocurra primero. Los participantes que no habían finalizado su respuesta en el momento del análisis fueron censurados en su última evaluación evaluable del tumor antes del inicio de la primera terapia contra el cáncer posterior.

RC se definió como la desaparición de todas las lesiones; PR se definió como una disminución en el área del tumor ≥ 50 % con respecto al valor inicial; La EP se definió como un aumento en el área del tumor ≥ 25 % en relación con el nadir. La respuesta y la EP deben haber sido confirmadas por una segunda evaluación consecutiva con al menos 4 semanas de diferencia.
Las evaluaciones del tumor se realizaron en la semana 6 (antes del inicio de pembrolizumab), la semana 18 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta que se confirmara la enfermedad de Parkinson o el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 58,6 (1,4, 61,6) meses.
Fase 1b: Tasa de Control de Enfermedades (DCR)
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron en la semana 6 (antes del inicio de pembrolizumab), la semana 18 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta que se confirmara la enfermedad de Parkinson o el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 58,6 (1,4, 61,6) meses.

DCR se define como el porcentaje de participantes con la mejor respuesta general de CR, PR o SD utilizando el irRC modificado según la evaluación del investigador.

RC se definió como la desaparición de todas las lesiones; PR se definió como una disminución en el área del tumor ≥ 50% en relación con el valor inicial, la respuesta debe haber sido confirmada por una segunda evaluación consecutiva con al menos 4 semanas de diferencia; y SD se definió como cualquier resultado que no cumpliera con los criterios de respuesta o PD con ≥ 84 días transcurridos después de la inscripción.
Las evaluaciones del tumor se realizaron en la semana 6 (antes del inicio de pembrolizumab), la semana 18 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta que se confirmara la enfermedad de Parkinson o el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 58,6 (1,4, 61,6) meses.
Fase 1b: Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta el final del estudio; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 70,6 (1,4, 74,5) meses.
La supervivencia libre de progresión se define como el tiempo desde la primera dosis hasta el evento anterior de EP confirmada por irRC modificado o muerte por cualquier causa. La SLP se estimó mediante el método de Kaplan-Meier. Los participantes sin un evento fueron censurados en su última evaluación tumoral evaluable.
Desde la primera dosis hasta el final del estudio; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 70,6 (1,4, 74,5) meses.
Fase 1b: supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta el final del estudio; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 70,6 (1,4, 74,5) meses.

La supervivencia global se define como el intervalo desde la primera dosis hasta la muerte por cualquier causa.

OS se estimó utilizando el método de Kaplan-Meier. Los participantes sin un evento fueron censurados en su última fecha viva conocida.
Desde la primera dosis hasta el final del estudio; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 70,6 (1,4, 74,5) meses.
Fase 3: Tasa de respuesta completa evaluada usando irRC-RECIST modificado (iCRR)
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.

La tasa de respuesta completa según los Criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario (irRC) modificados que simulan RECIST 1.1 (irRC-RECIST) se define como el porcentaje de participantes con la mejor respuesta general de respuesta completa evaluada mediante el irRC-RECIST modificado (iCR) evaluado por expertos independientes ciegos. revisión central.

iCR: Desaparición de todas las lesiones (ya sean medibles o no y ya sean basales o nuevas) y confirmación mediante una evaluación consecutiva repetida al menos 4 semanas después de que se cumplieron los criterios por primera vez. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm.

Las modificaciones al irRC-RECIST 1.1 incluyeron un aumento en el número total de lesiones objetivo y nuevas lesiones medibles a 10 con un máximo de 5 lesiones objetivo por órgano, y las lesiones objetivo deben haber sido medibles solo por CT o MRI.
Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.
Fase 3: Supervivencia libre de progresión evaluada utilizando irRC-RECIST modificado (iPFS)
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la fecha de corte de datos del 29 de septiembre de 2020; la mediana de tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses en el brazo de Placebo + Pembrolizumab y de 31,4 (0,3, 52,5) meses en el brazo de Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

La SLP por irRC-RECIST modificado se define como el intervalo desde la aleatorización hasta el evento anterior de enfermedad progresiva evaluado por irRC-RECIST modificado (iPD) evaluado por revisión central independiente ciega, o muerte por cualquier causa.

iPD: aumento de la carga tumoral ≥ 20 % y un aumento absoluto de al menos 5 mm en relación con el nadir (carga tumoral mínima registrada) confirmado por una evaluación consecutiva repetida al menos 4 semanas después de la detección inicial.

La mediana de iPFS se calculó utilizando el método de Kaplan-Meier. Los participantes sin un evento fueron censurados en su última evaluación evaluable del tumor, si estaba disponible; de lo contrario, en su fecha de aleatorización.

Se especificó que el análisis primario de iPFS se realizaría cuando se hubieran producido 256 eventos de iPFS (fecha de corte de datos 29 de septiembre de 2020).
Desde la aleatorización hasta la fecha de corte de datos del 29 de septiembre de 2020; la mediana de tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses en el brazo de Placebo + Pembrolizumab y de 31,4 (0,3, 52,5) meses en el brazo de Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.
Fase 3: Supervivencia general, excluidos los participantes en estadio IVM1c
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el final del estudio; la mediana (rango) de tiempo de seguimiento fue de 34,8 (0,6, 58,3) meses en el brazo de Placebo + Pembrolizumab y de 36,8 (0,3, 58,4) meses en el brazo de Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

La supervivencia global se define como el intervalo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.

La OS media se calculó mediante el método de Kaplan-Meier. Los participantes sin un evento fueron censurados en la última fecha viva conocida.
Desde la aleatorización hasta el final del estudio; la mediana (rango) de tiempo de seguimiento fue de 34,8 (0,6, 58,3) meses en el brazo de Placebo + Pembrolizumab y de 36,8 (0,3, 58,4) meses en el brazo de Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.
Fase 3: Tasa de respuesta objetiva evaluada utilizando RECIST 1.1 modificado
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.

La ORR se define como el porcentaje de participantes con la mejor respuesta general de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) evaluada mediante RECIST versión 1.1 modificada, evaluada mediante una revisión central independiente ciega.

RC se definió como la desaparición de todas las lesiones excepto los ganglios linfáticos de eje corto < 10 mm; La RP se definió como una reducción ≥ 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana. No se requirió confirmación de CR o PR.

Las modificaciones al RECIST 1.1 convencional incluyeron lo siguiente: las lesiones diana eran medibles en CT o MRI; en caso contrario, se consideraron como lesiones no diana. Se permitió un máximo de 10 lesiones diana con hasta 5 por órgano.
Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.
Fase 3: Mejor respuesta general evaluada utilizando RECIST 1.1 modificado
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.

BOR se define como la mejor respuesta general a la visita hasta la primera respuesta general a la visita de PD incluida en el siguiente orden: CR, PR, SD, no CR/Non-PD (NN), PD o UE según RECIST 1.1 modificado, evaluado por BICR.

CR: Desaparición de todas las lesiones excepto ganglios linfáticos de eje corto < 10 mm; PR: ≥ 30% de reducción en la suma de diámetros en las lesiones diana. No se requirió confirmación de RC o PR; NN: Persistencia de ≥ 1 lesiones no diana y/o mantenimiento del nivel del marcador tumoral por encima de los límites normales; DE: ni reducción suficiente de las lesiones diana para calificar para RC o PR ni aumento suficiente para calificar para DP y ≥ 84 días desde la aleatorización; PD: aumento desde el nadir en ≥ 20 % o ≥ 5 mm de las lesiones diana o cualquier lesión nueva; Faltante: ninguna evaluación posterior al inicio, o evaluaciones durante o después del inicio de la primera terapia anticancerosa subsiguiente, incluida la eliminación/reducción completa o parcial de cualquier lesión objetivo que contenía melanoma en la evaluación patológica o se desconocían los resultados patológicos.
Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.
Fase 3: Tasa de respuesta duradera (DRR) evaluada utilizando RECIST 1.1 modificado
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.

La RRD se define como el porcentaje de participantes con RC o PR según RECIST 1.1 modificado evaluado por revisión central independiente ciega, con una duración de la respuesta de ≥ 6 meses.

RC se definió como la desaparición de todas las lesiones excepto los ganglios linfáticos de eje corto < 10 mm; La RP se definió como una reducción ≥ 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana. No se requirió confirmación de CR o PR.
Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.
Fase 3: Duración de la respuesta (DOR) evaluada utilizando RECIST 1.1 modificado
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la fecha de corte de datos del 29 de septiembre de 2020; la mediana de tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses en el brazo de Placebo + Pembrolizumab y de 31,4 (0,3, 52,5) meses en el brazo de Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

La duración de la respuesta (DOR) se define como el tiempo desde la fecha de una respuesta inicial de CR o PR hasta la primera de PD según RECIST 1.1 modificado, o la muerte. Los participantes que no habían finalizado su respuesta en el momento del análisis fueron censurados en su última fecha evaluable de evaluación del tumor antes del inicio de la primera terapia contra el cáncer posterior.

RC se definió como la desaparición de todas las lesiones excepto los ganglios linfáticos de eje corto < 10 mm; La RP se definió como una reducción ≥ 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana. No se requirió confirmación de CR o PR. La PD se definió como un aumento desde el nadir en ≥ 20 % o un aumento absoluto de ≥ 5 mm por encima del nadir de las lesiones diana o la aparición de cualquier lesión nueva.
Desde la aleatorización hasta la fecha de corte de datos del 29 de septiembre de 2020; la mediana de tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses en el brazo de Placebo + Pembrolizumab y de 31,4 (0,3, 52,5) meses en el brazo de Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.
Fase 3: Tasa de control de enfermedades (DCR) evaluada utilizando RECIST 1.1
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.

La tasa de control de la enfermedad (DCR) según RECIST 1.1 modificado se define como el porcentaje de participantes con la mejor respuesta general de RC, PR o SD evaluada mediante una revisión central independiente ciega.

RC se definió como la desaparición de todas las lesiones excepto los ganglios linfáticos de eje corto < 10 mm; La RP se definió como una reducción ≥ 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana. No se requirió confirmación de CR o PR. SD se definió como una contracción insuficiente de las lesiones objetivo para calificar para RC o PR ni un aumento suficiente para calificar para PD con ≥ 84 días transcurridos después de la aleatorización.
Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.
Fase 3: tasa de respuesta objetiva evaluada mediante irRC-RECIST modificado (iORR)
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.

La tasa de respuesta objetiva por irRC-RECIST modificado se define como el porcentaje de participantes con la mejor respuesta general de iCR o respuesta parcial evaluada mediante irRC-RECIST modificado (iPR) evaluada mediante una revisión central independiente ciega.

iCR: Desaparición de todas las lesiones (ya sean medibles o no, y ya sean basales o nuevas) y confirmación mediante una evaluación consecutiva repetida al menos 4 semanas a partir de la fecha de la primera documentación. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm.

iPR: Disminución de la carga tumoral ≥ 30 % en relación con el valor inicial confirmado por una evaluación consecutiva al menos 4 semanas después de la primera documentación.

Las modificaciones al irRC-RECIST 1.1 incluyeron un aumento en el número total de lesiones objetivo y nuevas lesiones medibles a 10 con un máximo de 5 lesiones objetivo por órgano, y las lesiones objetivo deben ser medibles solo por CT o MRI.
Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.
Fase 3: Mejor respuesta general evaluada utilizando irRC-RECIST modificado
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.

BOR se define como la mejor respuesta general a la visita en el siguiente orden: iCR, iPR, enfermedad estable por irRC-RECIST modificado (iSD), iPD o UE por irRC-RECIST modificado (iUE), evaluado por BICR.

iCR: Desaparición de todas las lesiones confirmada por evaluación consecutiva ≥ 4 semanas desde la fecha de la primera documentación. Reducción de cualquier ganglio linfático patológico a <10 mm.

iPR: Disminución de la carga tumoral ≥ 30 % en relación con el valor inicial confirmado ≥ 4 semanas después de la primera documentación.

iPD: Aumento de la carga tumoral ≥ 20 % y aumento absoluto de al menos 5 mm en relación con el nadir confirmado ≥ 4 semanas desde la detección inicial.

iSD: Ni reducción suficiente para calificar para iCR o iPR ni aumento suficiente para calificar para iPD y ≥ 84 días desde la aleatorización.

Faltante: no se realizó una evaluación posterior al inicio, o se desconocieron las evaluaciones después del inicio de la primera terapia contra el cáncer posterior, incluida la eliminación/reducción completa o parcial de cualquier lesión objetivo que contenía melanoma en la evaluación patológica o los resultados patológicos.
Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.
Fase 3: tasa de respuesta duradera evaluada mediante irRC-RECIST modificado (iDRR)
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.

La tasa de respuesta duradera por irRC-RECIST modificado se define como el porcentaje de participantes con la mejor respuesta general de iCR o iPR por irRC-RECIST modificado evaluado mediante una revisión central independiente ciega con una duración de la respuesta ≥ 6 meses.

iCR: Desaparición de todas las lesiones (ya sean medibles o no, y ya sean basales o nuevas) y confirmación mediante una evaluación consecutiva repetida al menos 4 semanas a partir de la fecha de la primera documentación. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm.

iPR: Disminución de la carga tumoral ≥ 30 % en relación con el valor inicial confirmado por una evaluación consecutiva al menos 4 semanas después de la primera documentación.
Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.
Fase 3: Duración de la respuesta evaluada utilizando irRC-RECIST modificado (iDOR)
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la fecha de corte de datos del 29 de septiembre de 2020; la mediana de tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses en el brazo de Placebo + Pembrolizumab y de 31,4 (0,3, 52,5) meses en el brazo de Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

La duración de la respuesta por irRC-RECIST modificado se define como el tiempo desde la fecha de una respuesta inicial de iCR o iPR que se confirmó posteriormente hasta el primero de iPD por irRC-RECIST modificado evaluado por revisión central independiente ciega, o muerte. Los participantes que no habían finalizado su respuesta en el momento del análisis fueron censurados en su última fecha evaluable de evaluación del tumor antes del inicio de la primera terapia contra el cáncer posterior.

iCR: Desaparición de todas las lesiones (ya sean medibles o no, y ya sean basales o nuevas) y confirmación mediante una evaluación consecutiva repetida al menos 4 semanas a partir de la fecha de la primera documentación. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm.

iPR: Disminución de la carga tumoral ≥ 30 % en relación con el valor inicial confirmado por una evaluación consecutiva al menos 4 semanas después de la primera documentación.
Desde la aleatorización hasta la fecha de corte de datos del 29 de septiembre de 2020; la mediana de tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses en el brazo de Placebo + Pembrolizumab y de 31,4 (0,3, 52,5) meses en el brazo de Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.
Fase 3: Tasa de control de enfermedades evaluada utilizando irRC-RECIST modificado (iDCR)
Periodo de tiempo: Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.

La tasa de control de la enfermedad por irRC-RECIST modificado se define como el porcentaje de participantes con la mejor respuesta general de iCR, iCR o iSD evaluada mediante irRC-RECIST modificado evaluado mediante una revisión central independiente ciega.

iCR: Desaparición de todas las lesiones (ya sean medibles o no, y ya sean basales o nuevas) y confirmación mediante una evaluación consecutiva repetida al menos 4 semanas a partir de la fecha de la primera documentación. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm.

iPR: Disminución de la carga tumoral ≥ 30 % en relación con el valor inicial confirmado por una evaluación consecutiva al menos 4 semanas después de la primera documentación.

iSD: Ni reducción suficiente para calificar para iCR o iPR ni aumento suficiente para calificar para iPD con ≥ 84 días transcurridos después de la aleatorización.
Las evaluaciones del tumor se realizaron cada 12 semanas después del inicio del tratamiento hasta que se confirmó la EP o se inició un nuevo tratamiento contra el cáncer; la mediana (rango) del tiempo de seguimiento fue de 30,6 (0,6, 53,0) meses y 31,4 (0,3, 52,5) meses en cada grupo, respectivamente.
Fase 3: cambio desde el inicio en el módulo básico de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30) Puntuación de estado de salud global (GHS)/calidad de vida (QOL)
Periodo de tiempo: Línea de base y día 1 de las semanas 3, 6, 9, 12, luego cada 6 semanas hasta el final del tratamiento del estudio; la mediana (rango) de duración del tratamiento fue de 39,0 (0,1, 107,3) semanas en Placebo + Pembrolizumab y de 54,1 (0,1, 109,6) semanas en Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

El Cuestionario de calidad de vida C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30) es una herramienta de 30 preguntas que se utiliza para evaluar la calidad de vida general de los pacientes con cáncer. Consta de 15 dominios: 1 escala de estado de salud global/calidad de vida, 5 escalas funcionales y 9 escalas/ítems de síntomas.

La escala global de salud/CdV consta de 2 preguntas que piden a los participantes que califiquen su salud general y su calidad de vida general durante la última semana en una escala de 1 (muy mala) a 7 (excelente). La puntuación de la subescala GHS/QoL se derivó como la media de cada puntuación y luego se transformó en una escala de 0 a 100, donde las puntuaciones más altas representan un mejor estado de salud y un cambio positivo desde el inicio indica una mejora.

El cambio general desde el inicio (calculado a partir de todas las visitas durante el tratamiento) se calculó utilizando un modelo mixto restringido basado en la máxima verosimilitud para medidas repetidas (MMRM) (consulte los detalles del modelo en la sección de análisis estadístico).
Línea de base y día 1 de las semanas 3, 6, 9, 12, luego cada 6 semanas hasta el final del tratamiento del estudio; la mediana (rango) de duración del tratamiento fue de 39,0 (0,1, 107,3) semanas en Placebo + Pembrolizumab y de 54,1 (0,1, 109,6) semanas en Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.
Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis hasta 30 días después de la última dosis (90 días para SAE); la mediana (rango) de duración fue de 48 (5,1, 110,1) semanas en la Fase 1b, 39 (0,1, 107,3) semanas en Placebo + Pembrolizumab y 56 (0,1, 109,6) semanas en la Fase 3 Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

Un evento adverso (AA) es cualquier evento médico adverso en un sujeto de ensayo clínico, incluido el empeoramiento de una condición médica preexistente. El evento no tiene necesariamente una relación causal con el tratamiento del estudio. Los TEAE incluyen eventos adversos desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis.

Un evento adverso grave (SAE) es un AA que cumplió al menos 1 de los siguientes criterios:

  • fatal
  • en peligro la vida
  • requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente
  • resultó en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa
  • anomalía congénita/defecto de nacimiento
  • otro evento serio médicamente importante. Los SAE emergentes del tratamiento son cualquier SAE que ocurra desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última dosis o 30 días después de la última dosis si se inició una nueva terapia contra el cáncer, lo que ocurra primero.

Los AA se calificaron según su gravedad utilizando CTCAE versión 4.0, donde Grado 1 = Leve; Grado 2 = Moderado; Grado 3 = Grave; Grado 4 = Peligroso para la vida; Grado 5 = Mortal.
Desde la primera dosis hasta 30 días después de la última dosis (90 días para SAE); la mediana (rango) de duración fue de 48 (5,1, 110,1) semanas en la Fase 1b, 39 (0,1, 107,3) semanas en Placebo + Pembrolizumab y 56 (0,1, 109,6) semanas en la Fase 3 Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Amgen

Colaboradores

Merck Sharp & Dohme LLC

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

8 de diciembre de 2014

Finalización primaria (Actual)

11 de marzo de 2021

Finalización del estudio (Actual)

11 de marzo de 2021

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

26 de septiembre de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

9 de octubre de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

13 de octubre de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

14 de noviembre de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de noviembre de 2022

Última verificación

1 de noviembre de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 20110265
  • 2014-000185-22 (Número EudraCT)
  • KEYNOTE-034 (Otro identificador: Merck Sharp & Dohme Corp.)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

Sí

Descripción del plan IPD

Datos de pacientes individuales desidentificados para las variables necesarias para abordar la pregunta de investigación específica en una solicitud de intercambio de datos aprobada

Marco de tiempo para compartir IPD

Las solicitudes de intercambio de datos relacionadas con este estudio se considerarán a partir de los 18 meses posteriores a la finalización del estudio y 1) el producto y la indicación (u otro nuevo uso) han obtenido la autorización de comercialización tanto en los EE. UU. como en Europa o 2) el desarrollo clínico para el el producto y/o indicación se interrumpe y los datos no se enviarán a las autoridades reguladoras. No hay una fecha límite para la elegibilidad para enviar una solicitud de intercambio de datos para este estudio.

Criterios de acceso compartido de IPD

Los investigadores calificados pueden enviar una solicitud que contenga los objetivos de la investigación, los productos de Amgen y el alcance de los estudios de Amgen, criterios de valoración/resultados de interés, plan de análisis estadístico, requisitos de datos, plan de publicación y calificaciones de los investigadores. En general, Amgen no concede solicitudes externas de datos de pacientes individuales con el fin de reevaluar los problemas de seguridad y eficacia ya abordados en la etiqueta del producto. Las solicitudes son revisadas por un comité de asesores internos y, si no se aprueban, pueden ser arbitradas por un Panel de revisión independiente de intercambio de datos. Tras la aprobación, la información necesaria para abordar la pregunta de investigación se proporcionará bajo los términos de un acuerdo de intercambio de datos. Esto puede incluir datos de pacientes individuales anonimizados y/o documentos de respaldo disponibles, que contengan fragmentos de código de análisis donde se proporcione en las especificaciones de análisis. Más detalles están disponibles en el siguiente enlace.

Tipo de información de apoyo para compartir IPD

  • Protocolo de estudio
  • Plan de Análisis Estadístico (SAP)
  • Formulario de consentimiento informado (ICF)
  • Informe de estudio clínico (CSR)

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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