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Pembrolizumab mit Talimogen Laherparepvec oder Placebo bei nicht reseziertem Melanom (MASTERKEY-265)

10. November 2022 aktualisiert von: Amgen

Eine multizentrische Phase-1b/3-Studie mit Talimogen Laherparepvec in Kombination mit Pembrolizumab (MK-3475) zur Behandlung von inoperablem Melanom im Stadium IIIB bis IVM1c (MASTERKEY-265)

Die primären Ziele des Phase-1b-Teils der Studie sind die Bewertung der Sicherheit von Talimogen Laherparepvec in Kombination mit Pembrolizumab bei Erwachsenen mit zuvor unbehandeltem, inoperablem Melanom im Stadium IIIB bis IVM1c, gemessen anhand der Inzidenz dosislimitierender Toxizität (DLT).

Das primäre Ziel von Phase 3 ist die Bewertung der Wirksamkeit von Talimogen Laherparepvec mit Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo mit Pembrolizumab, bewertet anhand des progressionsfreien Überlebens (PFS) (Bewertung des Ansprechens durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung unter Verwendung modifizierter Kriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren [RECIST] 1.1) und Gesamtüberleben (OS).

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

713

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Australien, 2060
        • Research Site
      • Waratah, New South Wales, Australien, 2298
        • Research Site
      • Wollongong, New South Wales, Australien, 2500
        • Research Site
    • Queensland
      • Southport, Queensland, Australien, 4215
        • Research Site
      • Woolloongabba, Queensland, Australien, 4102
        • Research Site
    • South Australia
      • Woodville South, South Australia, Australien, 5011
        • Research Site
    • Victoria
      • Geelong, Victoria, Australien, 3220
        • Research Site
      • Heidelberg, Victoria, Australien, 3084
        • Research Site
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3000
        • Research Site
      • Prahran, Victoria, Australien, 3181
        • Research Site
    • Western Australia
      • Murdoch, Western Australia, Australien, 6150
        • Research Site
  • Belgien
      • Bruxelles, Belgien, 1200
        • Research Site
      • Liege, Belgien, 4000
        • Research Site
  • Deutschland
      • Berlin, Deutschland, 10117
        • Research Site
      • Dresden, Deutschland, 01307
        • Research Site
      • Erlangen, Deutschland, 91054
        • Research Site
      • Essen, Deutschland, 45147
        • Research Site
      • Hannover, Deutschland, 30625
        • Research Site
      • Heidelberg, Deutschland, 69120
        • Research Site
      • Kiel, Deutschland, 24105
        • Research Site
      • Leipzig, Deutschland, 04103
        • Research Site
      • Mainz, Deutschland, 55131
        • Research Site
      • Mannheim, Deutschland, 68167
        • Research Site
      • München, Deutschland, 80337
        • Research Site
      • Regensburg, Deutschland, 93053
        • Research Site
      • Tübingen, Deutschland, 72076
        • Research Site
      • Würzburg, Deutschland, 97080
        • Research Site
  • Finnland
      • Helsinki, Finnland, 00290
        • Research Site
  • Frankreich
      • Bordeaux Cedex, Frankreich, 33075
        • Research Site
      • Grenoble Cedex 9, Frankreich, 38043
        • Research Site
      • Lille, Frankreich, 59037
        • Research Site
      • Lyon cedex 08, Frankreich, 69373
        • Research Site
      • Marseille cedex 05, Frankreich, 13385
        • Research Site
      • Nantes Cedex 1, Frankreich, 44093
        • Research Site
      • Paris, Frankreich, 75010
        • Research Site
      • Pierre Benite Cedex, Frankreich, 69495
        • Research Site
      • Toulouse cedex 9, Frankreich, 31059
        • Research Site
      • Vandoeuvre les Nancy, Frankreich, 54511
        • Research Site
  • Griechenland
      • Athens, Griechenland, 11527
        • Research Site
      • Athens, Griechenland, 18547
        • Research Site
      • Heraklion - Crete, Griechenland, 71110
        • Research Site
      • Ioannina, Griechenland, 45500
        • Research Site
      • Thessaloniki, Griechenland, 54622
        • Research Site
  • Italien
      • Bergamo, Italien, 24127
        • Research Site
      • Brescia, Italien, 25123
        • Research Site
      • Meldola FC, Italien, 47014
        • Research Site
      • Milano, Italien, 20141
        • Research Site
      • Milano, Italien, 20133
        • Research Site
      • Siena, Italien, 53100
        • Research Site
  • Kanada
      • Quebec, Kanada, G1R 2J6
        • Research Site
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 1Z2
        • Research Site
    • Ontario
      • Kingston, Ontario, Kanada, K7L 2V7
        • Research Site
      • London, Ontario, Kanada, N6A 4L6
        • Research Site
      • Ottawa, Ontario, Kanada, K1H 8L6
        • Research Site
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Research Site
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Kanada, H3T 1E2
        • Research Site
  • Korea, Republik von
      • Seoul, Korea, Republik von, 03722
        • Research Site
      • Seoul, Korea, Republik von, 05505
        • Research Site
  • Niederlande
      • Amsterdam, Niederlande, 1066 CX
        • Research Site
      • Amsterdam, Niederlande, 1081 HV
        • Research Site
      • Groningen, Niederlande, 9713 GZ
        • Research Site
      • Nijmegen, Niederlande, 6525 GA
        • Research Site
  • Polen
      • Bielsko-Biala, Polen, 43-300
        • Research Site
      • Bydgoszcz, Polen, 85-796
        • Research Site
      • Gdansk, Polen, 80-952
        • Research Site
      • Konin, Polen, 62-500
        • Research Site
      • Krakow, Polen, 31-501
        • Research Site
      • Poznan, Polen, 60-848
        • Research Site
      • Poznan, Polen, 61-866
        • Research Site
      • Szczecin, Polen, 71-730
        • Research Site
      • Warszawa, Polen, 02-781
        • Research Site
      • Wroclaw, Polen, 50-368
        • Research Site
  • Portugal
      • Almada, Portugal, 2801-951
        • Research Site
      • Lisboa, Portugal, 1649-035
        • Research Site
      • Lisboa, Portugal, 1099-023
        • Research Site
      • Porto, Portugal, 4200-072
        • Research Site
  • Russische Föderation
      • Moscow, Russische Föderation, 115478
        • Research Site
      • Saint-Petersburg, Russische Föderation, 197758
        • Research Site
  • Schweiz
      • Bellinzona, Schweiz, 6500
        • Research Site
      • Bern, Schweiz, 3010
        • Research Site
      • Geneva 14, Schweiz, 1211
        • Research Site
      • Lausanne, Schweiz, 1011
        • Research Site
      • Zürich, Schweiz, 8091
        • Research Site
  • Spanien
      • Madrid, Spanien, 28046
        • Research Site
      • Madrid, Spanien, 28009
        • Research Site
      • Madrid, Spanien, 28050
        • Research Site
    • Cataluña
      • Badalona, Cataluña, Spanien, 08916
        • Research Site
      • Barcelona, Cataluña, Spanien, 08036
        • Research Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Spanien, 46014
        • Research Site
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Spanien, 31008
        • Research Site
    • País Vasco
      • San Sebastian, País Vasco, Spanien, 20014
        • Research Site
  • Südafrika
      • Kraaifontein, Südafrika, 7570
        • Research Site
      • Pretoria, Südafrika, 0002
        • Research Site
      • Pretoria, Südafrika, 0081
        • Research Site
    • Gauteng
      • Groenkloof, Gauteng, Südafrika, 0181
        • Research Site
      • Johannesburg, Gauteng, Südafrika, 2196
        • Research Site
      • Parktown, Gauteng, Südafrika, 2193
        • Research Site
  • Tschechien
      • Brno, Tschechien, 656 53
        • Research Site
      • Olomouc, Tschechien, 775 20
        • Research Site
      • Ostrava-Poruba, Tschechien, 708 52
        • Research Site
      • Praha 10, Tschechien, 100 34
        • Research Site
      • Praha 2, Tschechien, 128 08
        • Research Site
      • Praha 8, Tschechien, 180 81
        • Research Site
  • Ungarn
      • Budapest, Ungarn, 1122
        • Research Site
      • Pecs, Ungarn, 7632
        • Research Site
      • Szeged, Ungarn, 6720
        • Research Site
  • Vereinigte Staaten
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Vereinigte Staaten, 35243
        • Research Site
      • Mobile, Alabama, Vereinigte Staaten, 36608
        • Research Site
    • California
      • Beverly Hills, California, Vereinigte Staaten, 90211
        • Research Site
      • Duarte, California, Vereinigte Staaten, 91010
        • Research Site
      • Encinitas, California, Vereinigte Staaten, 92024
        • Research Site
      • La Jolla, California, Vereinigte Staaten, 92037
        • Research Site
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90025
        • Research Site
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90024
        • Research Site
      • Riverside, California, Vereinigte Staaten, 92505
        • Research Site
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94115
        • Research Site
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94117
        • Research Site
      • Santa Monica, California, Vereinigte Staaten, 90404
        • Research Site
    • Florida
      • Miami, Florida, Vereinigte Staaten, 33136
        • Research Site
      • Miami Beach, Florida, Vereinigte Staaten, 33140
        • Research Site
      • Orlando, Florida, Vereinigte Staaten, 32806
        • Research Site
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
        • Research Site
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60637
        • Research Site
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60611
        • Research Site
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Vereinigte Staaten, 40202
        • Research Site
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21237
        • Research Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
        • Research Site
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48201
        • Research Site
    • Minnesota
      • Fridley, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55432
        • Research Site
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110-1093
        • Research Site
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Vereinigte Staaten, 07601
        • Research Site
    • New York
      • Buffalo, New York, Vereinigte Staaten, 14263
        • Research Site
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10016
        • Research Site
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
        • Research Site
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Research Site
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Vereinigte Staaten, 45209
        • Research Site
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44195
        • Research Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19107
        • Research Site
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19111
        • Research Site
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15232
        • Research Site
    • Tennessee
      • Germantown, Tennessee, Vereinigte Staaten, 38138
        • Research Site
      • Knoxville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37920
        • Research Site
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37232
        • Research Site
    • Texas
      • Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75246
        • Research Site
    • Utah
      • Murray, Utah, Vereinigte Staaten, 84107
        • Research Site
      • Salt Lake City, Utah, Vereinigte Staaten, 84112
        • Research Site
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98109-1023
        • Research Site
  • Vereinigtes Königreich
      • Birmingham, Vereinigtes Königreich, B15 2TH
        • Research Site
      • Guildford, Vereinigtes Königreich, GU2 7XX
        • Research Site
      • Leeds, Vereinigtes Königreich, LS9 7TF
        • Research Site
      • Leicester, Vereinigtes Königreich, LE1 5WW
        • Research Site
      • London, Vereinigtes Königreich, SW3 6JJ
        • Research Site
      • London, Vereinigtes Königreich, SE1 9RT
        • Research Site
      • Manchester, Vereinigtes Königreich, M20 4BX
        • Research Site
      • Oxford, Vereinigtes Königreich, OX3 7LJ
        • Research Site
      • Preston, Vereinigtes Königreich, PR2 9HT
        • Research Site
      • Southampton, Vereinigtes Königreich, SO16 6YD
        • Research Site
  • Österreich
      • Graz, Österreich, 8036
        • Research Site
      • Innsbruck, Österreich, 6020
        • Research Site
      • Salzburg, Österreich, 5020
        • Research Site
      • Wien, Österreich, 1090
        • Research Site

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 95 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Wichtige Einschlusskriterien:

  • Alter ≥ 18 Jahre mit histologisch bestätigter Melanomdiagnose und Stadium IIIB bis IVM1c, für die eine Operation nicht empfohlen wird.
  • Die Probanden müssen eine messbare Krankheit haben und ein Kandidat für die intraläsionale Therapieverabreichung in kutane, subkutane oder nodale Läsionen sein.
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
  • Angemessene hämatologische, hepatische, renale und Gerinnungsfunktion.
  • Patienten mit Wildtyp-Tumoren der Serin/Threonin-Proteinkinase B-Raf V600 (BRAFV600) dürfen keine vorherige systemische Krebsbehandlung erhalten haben, die aus Chemotherapie, Immuntherapie oder zielgerichteter Therapie besteht, die in einem nicht-adjuvanten Setting für inoperables Melanom im Stadium IIIB bis IVM1c gegeben wurde .
  • Probanden mit B-Raf V600 (BRAFV600)-mutierten Tumoren, die zuvor eine BRAF-Inhibitor-Therapie entweder allein oder in Kombination mit einem mitogenaktivierten Proteinkinase-Kinase (MEK)-Inhibitor als ihre einzige vorherige systemische Therapie erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten, die eine vorherige adjuvante Melanomtherapie erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon, Ipilimumab, Gliedmaßeninfusion/-perfusion oder die Verwendung von Prüfsubstanzen im adjuvanten Setting), mit Ausnahme der vorherigen adjuvanten Therapie mit Inhibitoren von programmierten Zelltod-1 (PD-1) oder programmierter Zelltod-Ligand 1 (PD-L1) ist nicht erlaubt. Wenn der Proband jedoch eine adjuvante Therapie erhalten hat, muss der Proband die Therapie mindestens 28 Tage vor der Aufnahme abgeschlossen haben.
  • Die Probanden müssen vor der Randomisierung über eine Tumorprobe verfügen, die für die PD-L1-Beurteilung geeignet ist.

Wichtige Ausschlusskriterien:

  • Die Probanden dürfen keine klinisch aktiven zerebralen Metastasen haben.
  • Die Probanden dürfen kein primäres uveales oder mukosales Melanom, eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein Melanom im Zusammenhang mit Immunschwächezuständen oder eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen in den letzten 3 Jahren haben.
  • Die Probanden dürfen zuvor nicht mit Talimogen Laherparepvec, einem anderen onkolytischen Virus, Pembrolizumab oder einem anderen Inhibitor von PD-1, PD-L1 oder PD-L2 behandelt worden sein.
  • Die Probanden dürfen keine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine symptomatische Autoimmunpneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis, eine andere symptomatische Autoimmunerkrankung, eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms haben, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderten (d. h. mit Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Steroiden oder Immunsuppressiva ) außer Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter oder Anzeichen einer klinisch signifikanten Immunsuppression.
  • Die Probanden dürfen keine aktiven Herpes-Hautläsionen oder frühere Komplikationen einer Herpes-Infektion haben und dürfen keine intermittierende oder chronische Behandlung mit einem Anti-Herpes-Medikament (z. B. Aciclovir) benötigen, außer der intermittierenden topischen Anwendung.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Phase 1b: Talimogen Laherparepvec + Pembrolizumab
Die Teilnehmer erhielten Talimogen Laherparepvec in einer Anfangsdosis von bis zu 4 ml 10⁶ Plaque-bildenden Einheiten (PFU)/ml durch intraläsionale Injektion. Nachfolgende Dosen von Talimogen laherparepvec mit bis zu 4 ml von 10⁸ PFU/ml begannen 3 Wochen nach der ersten Dosis und wurden alle 2 Wochen bis zum Verschwinden der injizierbaren Läsionen, vollständigem Ansprechen (CR), bestätigter Krankheitsprogression (PD) gemäß modifizierter Immunabwehr verabreicht. Response Criteria (irRC), Unverträglichkeit der Studienbehandlung, 24 Monate ab dem Datum der ersten Pembrolizumab-Dosis oder Ende der Studie, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Teilnehmer erhielten außerdem alle 2 Wochen 200 mg Pembrolizumab intravenös verabreicht, beginnend mit der dritten Dosis von Talimogen Laherparepvec (Woche 6), bis bestätigte PD gemäß modifiziertem irRC, Behandlungsunverträglichkeit, 24 Monate nach der ersten Dosis oder Ende der Studie, je nachdem, was eintrat Erste.
Arzneimittel: Talimogen Laherparepvec
Talimogen laherparepvec, verabreicht durch intratumorale Injektion
Andere Namen:
  • IMLYGIC®
  • OncoVEX^GM-CSF
  • T-VEC
Arzneimittel: Pembrolizumab
Wird in einer Dosis von 200 mg als intravenöse Infusion über etwa 30 Minuten verabreicht.
Andere Namen:
  • MK-3475
  • Keytruda®
Placebo-Komparator: Phase 3: Placebo + Pembrolizumab
Die Teilnehmer erhielten bis zu 4 ml Placebo zu Talimogen Laherparepvec durch intraläsionale Injektion am Tag 1 der Woche 0. Nachfolgende Dosen von Placebo (bis zu 4 ml) begannen 3 Wochen nach der ersten Dosis und wurden alle 2 Wochen bis zur fünften Injektion (Woche 9) verabreicht ) und dann synchron mit Pembrolizumab danach alle 3 Wochen bis zum Verschwinden injizierbarer Läsionen, vollständiges Ansprechen gemäß modifizierten immunbezogenen Response Criteria simulieren Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (irRC-RECIST) (iCR), bestätigte iPD gemäß modifiziertem irRC-RECIST, Unverträglichkeit der Studienbehandlung, 24 Monate ab dem Datum der ersten Placebo-Dosis oder Ende der Studie, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Teilnehmer erhielten außerdem alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab intravenös verabreicht, beginnend am Tag 1 der Woche 0, bis bestätigte iPD gemäß modifiziertem irRC-RECIST, Behandlungsunverträglichkeit, 24 Monate nach der ersten Dosis oder Ende der Studie, je nachdem, was zuerst eintrat.
Arzneimittel: Pembrolizumab
Wird in einer Dosis von 200 mg als intravenöse Infusion über etwa 30 Minuten verabreicht.
Andere Namen:
  • MK-3475
  • Keytruda®
Arzneimittel: Placebo
Wird durch intratumorale Injektion verabreicht
Experimental: Phase 3: Talimogen Laherparepvec + Pembrolizumab
Die Teilnehmer erhielten Talimogen Laherparepvec in einer Anfangsdosis von bis zu 4 ml 10⁶ PFU/ml durch intraläsionale Injektion am Tag 1. Nachfolgende Dosen von Talimogen Laherparepvec mit 10⁸ PFU/ml (bis zu 4 ml) begannen 3 Wochen nach der ersten Dosis und wurden alle 2 Wochen bis zur fünften Injektion von Talimogen Laherparepvec (Woche 9) und danach alle 3 Wochen synchron mit Pembrolizumab verabreicht bis zum Verschwinden injizierbarer Läsionen, iCR, bestätigter iPD gemäß modifiziertem irRC-RECIST, Unverträglichkeit der Studienbehandlung, 24 Monate ab dem Datum der ersten Dosis von Talimogen Laherparepvec oder Ende der Studie, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Teilnehmer erhielten außerdem alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab intravenös verabreicht, beginnend am Tag 1 der Woche 0, bis bestätigte iPD gemäß modifiziertem irRC-RECIST, Behandlungsunverträglichkeit, 24 Monate nach der ersten Dosis oder Ende der Studie, je nachdem, was zuerst eintrat.
Arzneimittel: Talimogen Laherparepvec
Talimogen laherparepvec, verabreicht durch intratumorale Injektion
Andere Namen:
  • IMLYGIC®
  • OncoVEX^GM-CSF
  • T-VEC
Arzneimittel: Pembrolizumab
Wird in einer Dosis von 200 mg als intravenöse Infusion über etwa 30 Minuten verabreicht.
Andere Namen:
  • MK-3475
  • Keytruda®

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase 1b: Anzahl der Teilnehmer mit dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs)
Zeitfenster: Der DLT-Evaluierungszeitraum betrug 6 Wochen ab der ersten Verabreichung von Pembrolizumab (Woche 6 bis 12).

Ein DLT wurde als jede Toxizität im Zusammenhang mit dem Studienmedikament definiert, die eines der folgenden Kriterien auf der Grundlage der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 erfüllte:

  • Nicht-hämatologische Toxizität Grad 4.
  • Pneumonitis Grad 3 oder höher.
  • Nicht-hämatologische Toxizität Grad 3, die trotz optimaler unterstützender Maßnahmen länger als 3 Tage andauert, ausgenommen Müdigkeit Grad 3.
  • Jeder nicht-hämatologische Laborwert Grad 3 oder höher, wenn ein medizinischer Eingriff erforderlich war oder die Anomalie zu einem Krankenhausaufenthalt führte oder die Anomalie > 1 Woche anhielt.
  • Febrile Neutropenie Grad 3 oder Grad 4.
  • Thrombozytopenie < 25 x 10^9/L, wenn verbunden mit einem Blutungsereignis, das nicht zu einer hämodynamischen Instabilität führt, aber eine elektive Thrombozyteninfusion erforderte, oder ein lebensbedrohliches Blutungsereignis, das zu einer dringenden Intervention und Einweisung auf die Intensivstation führte.
  • Toxizität Grad 5 (dh Tod).
  • Jede andere nicht tolerierbare Toxizität, die zu einem dauerhaften Absetzen von Talimogen Laherparepvec oder Pembrolizumab führt.
Der DLT-Evaluierungszeitraum betrug 6 Wochen ab der ersten Verabreichung von Pembrolizumab (Woche 6 bis 12).
Phase 3: Progressionsfreies Überleben (PFS) durch Blinded Independent Central Review (BICR), bewertet mit modifiziertem RECIST 1.1
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Datenstichtag 02.03.2020; Die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 25,5 (0,6; 44,7) Monate im Placebo + Pembrolizumab-Arm und 25,6 (0,3; 45,8) Monate im Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab-Arm.

Das PFS gemäß modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 ist definiert als das Intervall von der Randomisierung bis zum früheren Ereignis einer fortschreitenden Erkrankung (PD) gemäß modifiziertem RECIST 1.1 oder Tod jeglicher Ursache.

PD: Zunahme der Größe der Zielläsionen vom Nadir um ≥ 20 % und ≥ 5 mm absolute Zunahme über dem Nadir oder das Auftreten einer neuen Läsion.

Das mittlere PFS wurde nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet. Teilnehmer ohne Veranstaltung wurden bei ihrem letzten auswertbaren Tumor-Assessment zensiert, sofern vorhanden; andernfalls an ihrem Randomisierungsdatum.

Die primäre PFS-Analyse sollte durchgeführt werden, wenn 407 PFS-Ereignisse aufgetreten waren (Datenstichtag 02. März 2020).
Von der Randomisierung bis zum Datenstichtag 02.03.2020; Die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 25,5 (0,6; 44,7) Monate im Placebo + Pembrolizumab-Arm und 25,6 (0,3; 45,8) Monate im Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab-Arm.
Phase 3: Gesamtüberleben
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Studienende; Die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 34,8 (0,6; 58,3) Monate im Placebo + Pembrolizumab-Arm und 36,8 (0,3; 58,4) Monate im Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab-Arm.

Das Gesamtüberleben (OS) ist definiert als das Intervall von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.

Das mediane Gesamtüberleben wurde nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet. Teilnehmer ohne Veranstaltung wurden an ihrem letzten bekannten Lebensdatum zensiert.
Von der Randomisierung bis zum Studienende; Die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 34,8 (0,6; 58,3) Monate im Placebo + Pembrolizumab-Arm und 36,8 (0,3; 58,4) Monate im Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab-Arm.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase 1b: Objektive Ansprechrate (ORR)
Zeitfenster: Tumorbeurteilungen wurden in Woche 6 (vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab), Woche 18 und danach alle 12 Wochen durchgeführt, bis PD bestätigt oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; Die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 58,6 (1,4; 61,6) Monate.

ORR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen eines vollständigen Ansprechens (CR) oder partiellen Ansprechens (PR) unter Verwendung der modifizierten immunbezogenen Ansprechkriterien (irRC) nach Einschätzung des Prüfarztes.

CR wurde als das Verschwinden aller Läsionen definiert; PR wurde definiert als Abnahme der Tumorfläche ≥ 50 % relativ zum Ausgangswert, das Ansprechen muss durch eine zweite, aufeinanderfolgende Beurteilung im Abstand von mindestens 4 Wochen bestätigt worden sein.

Röntgenaufnahmen zur Beurteilung der Läsionen wurden mittels Computertomographie (CT), Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Ultraschall durchgeführt. Die klinische Messung von kutanen, subkutanen und tastbaren nodalen Tumorläsionen wurde mit Messzirkeln durchgeführt.
Tumorbeurteilungen wurden in Woche 6 (vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab), Woche 18 und danach alle 12 Wochen durchgeführt, bis PD bestätigt oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; Die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 58,6 (1,4; 61,6) Monate.
Phase 1b: Bestes Gesamtansprechen (BOR)
Zeitfenster: Tumorbeurteilungen wurden in Woche 6 (vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab), Woche 18 und danach alle 12 Wochen durchgeführt, bis PD bestätigt oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; Die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 58,6 (1,4; 61,6) Monate.

Das beste Gesamtansprechen ist definiert als das beste Gesamtansprechen beim Besuch in der folgenden Reihenfolge: CR, PR, stabile Erkrankung (SD), fortschreitende Erkrankung (PD) oder nicht auswertbar (UE), basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes unter Verwendung des modifizierten irRC bis zum Start jeder nachfolgenden Krebstherapie.

CR wurde als das Verschwinden aller Läsionen definiert; PR war definiert als Abnahme der Tumorfläche ≥ 50 % relativ zum Ausgangswert; PD wurde definiert als eine Zunahme der Tumorfläche ≥ 25 % relativ zum Nadir; und SD wurde definiert als jedes Ergebnis, das die Kriterien für Ansprechen oder PD nicht erfüllte, wobei ≥ 77 Tage nach der Aufnahme verstrichen waren. Antworten und PD müssen durch eine zweite, aufeinanderfolgende Bewertung im Abstand von mindestens 4 Wochen bestätigt worden sein.
Tumorbeurteilungen wurden in Woche 6 (vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab), Woche 18 und danach alle 12 Wochen durchgeführt, bis PD bestätigt oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; Die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 58,6 (1,4; 61,6) Monate.
Phase 1b: Dauerhafte Ansprechrate (DRR)
Zeitfenster: Tumorbeurteilungen wurden in Woche 6 (vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab), Woche 18 und danach alle 12 Wochen durchgeführt, bis PD bestätigt oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; Die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 58,6 (1,4; 61,6) Monate.

DRR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen von CR oder PR unter Verwendung des modifizierten irRC pro Prüfarztbewertung mit einer Ansprechdauer von mindestens 6 Monaten.

CR wurde als das Verschwinden aller Läsionen definiert; PR wurde definiert als Abnahme der Tumorfläche ≥ 50 % relativ zum Ausgangswert, das Ansprechen muss durch eine zweite, aufeinanderfolgende Beurteilung im Abstand von mindestens 4 Wochen bestätigt worden sein.
Tumorbeurteilungen wurden in Woche 6 (vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab), Woche 18 und danach alle 12 Wochen durchgeführt, bis PD bestätigt oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; Die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 58,6 (1,4; 61,6) Monate.
Phase 1b: Ansprechdauer (DOR)
Zeitfenster: Tumorbeurteilungen wurden in Woche 6 (vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab), Woche 18 und danach alle 12 Wochen durchgeführt, bis PD bestätigt oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; Die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 58,6 (1,4; 61,6) Monate.

Die Dauer des Ansprechens (DOR) ist definiert als die Zeit ab dem Datum eines ersten Ansprechens (CR oder PR), das anschließend bestätigt wird, bis zum früheren Zeitpunkt der bestätigten PD oder des Todes. Teilnehmer, die ihr Ansprechen zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht beendet hatten, wurden bei ihrer letzten auswertbaren Tumorbeurteilung vor Beginn der ersten nachfolgenden Krebstherapie zensiert.

CR wurde als das Verschwinden aller Läsionen definiert; PR war definiert als Abnahme der Tumorfläche ≥ 50 % relativ zum Ausgangswert; PD wurde definiert als eine Zunahme der Tumorfläche ≥ 25 % relativ zum Nadir. Ansprechen und PD müssen durch eine zweite, aufeinanderfolgende Beurteilung im Abstand von mindestens 4 Wochen bestätigt worden sein.
Tumorbeurteilungen wurden in Woche 6 (vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab), Woche 18 und danach alle 12 Wochen durchgeführt, bis PD bestätigt oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; Die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 58,6 (1,4; 61,6) Monate.
Phase 1b: Krankheitskontrollrate (DCR)
Zeitfenster: Tumorbeurteilungen wurden in Woche 6 (vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab), Woche 18 und danach alle 12 Wochen durchgeführt, bis PD bestätigt oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; Die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 58,6 (1,4; 61,6) Monate.

DCR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen von CR, PR oder SD unter Verwendung des modifizierten irRC pro Prüfarztbeurteilung.

CR wurde als das Verschwinden aller Läsionen definiert; PR wurde definiert als eine Abnahme der Tumorfläche ≥ 50 % relativ zum Ausgangswert, das Ansprechen muss durch eine zweite, aufeinanderfolgende Bewertung im Abstand von mindestens 4 Wochen bestätigt worden sein; und SD wurde definiert als jedes Ergebnis, das die Kriterien für Ansprechen oder PD nicht erfüllte, wobei ≥ 84 Tage nach der Aufnahme verstrichen waren.
Tumorbeurteilungen wurden in Woche 6 (vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab), Woche 18 und danach alle 12 Wochen durchgeführt, bis PD bestätigt oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; Die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 58,6 (1,4; 61,6) Monate.
Phase 1b: Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis bis zum Studienende; die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 70,6 (1,4; 74,5) Monate.
Das progressionsfreie Überleben ist definiert als die Zeit von der ersten Dosis bis zum früheren Ereignis einer bestätigten PD pro modifiziertem irRC oder Tod jeglicher Ursache. Das PFS wurde mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Teilnehmer ohne Veranstaltung wurden bei ihrem letzten auswertbaren Tumor-Assessment zensiert.
Von der ersten Dosis bis zum Studienende; die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 70,6 (1,4; 74,5) Monate.
Phase 1b: Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis bis zum Studienende; die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 70,6 (1,4; 74,5) Monate.

Das Gesamtüberleben ist definiert als das Intervall von der ersten Dosis bis zum Tod jeglicher Ursache.

Das OS wurde mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Teilnehmer ohne Veranstaltung wurden an ihrem letzten bekannten Lebensdatum zensiert.
Von der ersten Dosis bis zum Studienende; die mediane (Bereichs-)Zeit bei der Nachbeobachtung betrug 70,6 (1,4; 74,5) Monate.
Phase 3: Vollständige Ansprechrate, bewertet mit modifiziertem irRC-RECIST (iCRR)
Zeitfenster: Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.

Die Rate des vollständigen Ansprechens nach modifizierten immunbezogenen Response-Kriterien (irRC), die RECIST 1.1 simulieren (irRC-RECIST), ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen des vollständigen Ansprechens, bewertet unter Verwendung des modifizierten irRC-RECIST (iCR), bewertet durch verblindete unabhängige Personen zentrale Überprüfung.

iCR: Verschwinden aller Läsionen (ob messbar oder nicht und ob Baseline oder neu) und Bestätigung durch eine wiederholte, konsekutive Bewertung mindestens 4 Wochen nachdem die Kriterien erstmals erfüllt wurden. Alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nicht-Ziel) müssen eine Reduktion in der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen.

Zu den Modifikationen des irRC-RECIST 1.1 gehörte eine Erhöhung der Gesamtzahl der Zielläsionen und neuen messbaren Läsionen auf 10 mit maximal 5 Zielläsionen pro Organ, und die Zielläsionen müssen nur durch CT oder MRT messbar gewesen sein.
Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.
Phase 3: Progressionsfreies Überleben, bewertet mit modifiziertem irRC-RECIST (iPFS)
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Datenstichtag 29.09.2020; Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate im Placebo + Pembrolizumab-Arm und 31,4 (0,3; 52,5) Monate im Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab-Arm.

PFS nach modifiziertem irRC-RECIST ist definiert als das Intervall von der Randomisierung bis zum früheren Ereignis einer fortschreitenden Erkrankung, bewertet durch modifiziertes irRC-RECIST (iPD), bewertet durch verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung, oder Tod jeglicher Ursache.

iPD: Anstieg der Tumorlast ≥ 20 % und mindestens 5 mm absoluter Anstieg relativ zum Nadir (minimal aufgezeichnete Tumorlast), bestätigt durch eine wiederholte, konsekutive Bewertung mindestens 4 Wochen nach der Ersterkennung.

Das mediane iPFS wurde nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet. Teilnehmer ohne Veranstaltung wurden bei ihrem letzten auswertbaren Tumor-Assessment zensiert, sofern vorhanden; andernfalls an ihrem Randomisierungsdatum.

Die primäre Analyse des iPFS sollte durchgeführt werden, wenn 256 iPFS-Ereignisse aufgetreten waren (Datenstichtag 29. September 2020).
Von der Randomisierung bis zum Datenstichtag 29.09.2020; Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate im Placebo + Pembrolizumab-Arm und 31,4 (0,3; 52,5) Monate im Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab-Arm.
Phase 3: Gesamtüberleben ohne Teilnehmer der Stufe IVM1c
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Studienende; Die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 34,8 (0,6; 58,3) Monate im Placebo + Pembrolizumab-Arm und 36,8 (0,3; 58,4) Monate im Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab-Arm.

Das Gesamtüberleben ist definiert als das Intervall von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.

Das mediane OS wurde nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet. Teilnehmer ohne Veranstaltung wurden zum letzten bekannten Lebenddatum zensiert.
Von der Randomisierung bis zum Studienende; Die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 34,8 (0,6; 58,3) Monate im Placebo + Pembrolizumab-Arm und 36,8 (0,3; 58,4) Monate im Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab-Arm.
Phase 3: Bewertung der objektiven Ansprechrate unter Verwendung des modifizierten RECIST 1.1
Zeitfenster: Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.

ORR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen eines vollständigen Ansprechens (CR) oder partiellen Ansprechens (PR), bewertet unter Verwendung der modifizierten RECIST-Version 1.1, bewertet durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung.

CR war definiert als das Verschwinden aller Läsionen mit Ausnahme der kurzen Lymphknotenachse < 10 mm; PR wurde definiert als ≥ 30 % Reduktion der Summe der Durchmesser in den Zielläsionen. Eine Bestätigung von CR oder PR war nicht erforderlich.

Zu den Modifikationen des konventionellen RECIST 1.1 gehörten die folgenden: Zielläsionen waren auf CT oder MRT messbar; andernfalls wurden sie als Nicht-Zielläsionen betrachtet. Es waren maximal 10 Zielläsionen mit bis zu 5 pro Organ erlaubt.
Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.
Phase 3: Bestes Gesamtansprechen, bewertet mit modifiziertem RECIST 1.1
Zeitfenster: Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.

BOR ist definiert als die beste Gesamtbesuchsreaktion bis einschließlich der ersten Gesamtbesuchsreaktion von PD in der folgenden Reihenfolge: CR, PR, SD, Nicht-CR/Nicht-PD (NN), PD oder UE gemäß modifiziertem RECIST 1.1, vom BICR ausgewertet.

CR: Verschwinden aller Läsionen außer Lymphknoten-Kurzachse < 10 mm; PR: ≥ 30 % Verringerung der Summe der Durchmesser in den Zielläsionen. Eine Bestätigung von CR oder PR war nicht erforderlich; NN: Persistenz von ≥ 1 Nicht-Zielläsion und/oder Aufrechterhaltung des Tumormarkerspiegels über den normalen Grenzen; SD: Weder ausreichende Schrumpfung der Zielläsionen, um sich für CR oder PR zu qualifizieren, noch ausreichende Zunahme, um sich für PD zu qualifizieren, und ≥ 84 Tage ab Randomisierung; PD: Anstieg vom Nadir um ≥ 20 % oder ≥ 5 mm der Zielläsionen oder jeder neuen Läsion; Fehlend: Keine Postbaseline-Beurteilung oder Beurteilungen zu oder nach Beginn der ersten nachfolgenden Antikrebstherapie, einschließlich vollständiger oder teilweiser Entfernung/Reduktion einer Zielläsion, die ein Melanom enthielt, bei pathologischer Beurteilung oder pathologischer Ergebnisse waren unbekannt.
Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.
Phase 3: Durable Response Rate (DRR) bewertet mit modifiziertem RECIST 1.1
Zeitfenster: Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.

DRR ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit einer CR oder PR gemäß modifiziertem RECIST 1.1, bewertet durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung, mit einer Dauer des Ansprechens von ≥ 6 Monaten.

CR war definiert als das Verschwinden aller Läsionen mit Ausnahme der kurzen Lymphknotenachse < 10 mm; PR wurde definiert als ≥ 30 % Reduktion der Summe der Durchmesser in den Zielläsionen. Eine Bestätigung von CR oder PR war nicht erforderlich.
Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.
Phase 3: Dauer des Ansprechens (DOR) bewertet mit modifiziertem RECIST 1.1
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Datenstichtag 29.09.2020; Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate im Placebo + Pembrolizumab-Arm und 31,4 (0,3; 52,5) Monate im Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab-Arm.

Die Dauer des Ansprechens (DOR) ist definiert als die Zeit vom Datum eines ersten Ansprechens von CR oder PR bis zum früheren PD gemäß modifiziertem RECIST 1.1 oder Tod. Teilnehmer, die ihr Ansprechen zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht beendet hatten, wurden zu ihrem letzten auswertbaren Tumorbewertungsdatum vor Beginn der ersten nachfolgenden Krebstherapie zensiert.

CR war definiert als das Verschwinden aller Läsionen mit Ausnahme der kurzen Lymphknotenachse < 10 mm; PR wurde definiert als ≥ 30 % Reduktion der Summe der Durchmesser in den Zielläsionen. Eine Bestätigung von CR oder PR war nicht erforderlich. PD wurde definiert als ein Anstieg vom Nadir um ≥ 20 % oder ≥ 5 mm absoluter Anstieg über dem Nadir der Zielläsionen oder das Auftreten einer neuen Läsion.
Von der Randomisierung bis zum Datenstichtag 29.09.2020; Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate im Placebo + Pembrolizumab-Arm und 31,4 (0,3; 52,5) Monate im Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab-Arm.
Phase 3: Seuchenkontrollrate (DCR) bewertet mit RECIST 1.1
Zeitfenster: Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.

Die Krankheitskontrollrate (DCR) nach modifiziertem RECIST 1.1 ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen auf CR, PR oder SD, bewertet durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung.

CR war definiert als das Verschwinden aller Läsionen mit Ausnahme der kurzen Lymphknotenachse < 10 mm; PR wurde definiert als ≥ 30 % Reduktion der Summe der Durchmesser in den Zielläsionen. Eine Bestätigung von CR oder PR war nicht erforderlich. SD wurde definiert als weder eine ausreichende Schrumpfung der Zielläsionen, um sich für CR oder PR zu qualifizieren, noch eine ausreichende Zunahme, um sich für eine PD zu qualifizieren, wenn ≥ 84 Tage nach der Randomisierung vergangen sind.
Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.
Phase 3: Objektive Ansprechrate, bewertet mit modifiziertem irRC-RECIST (iORR)
Zeitfenster: Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.

Die objektive Ansprechrate pro modifiziertem irRC-RECIST ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen von iCR oder partiellem Ansprechen, bewertet mit modifiziertem irRC-RECIST (iPR), bewertet durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung.

iCR: Verschwinden aller Läsionen (ob messbar oder nicht und ob Baseline oder neu) und Bestätigung durch eine wiederholte, konsekutive Bewertung mindestens 4 Wochen nach dem Datum der ersten Dokumentation. Alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nicht-Ziel) müssen eine Reduktion in der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen.

iPR: Abnahme der Tumorlast ≥ 30 % relativ zum Ausgangswert, bestätigt durch eine konsekutive Bewertung mindestens 4 Wochen nach Erstdokumentation.

Zu den Änderungen am irRC-RECIST 1.1 gehörte eine Erhöhung der Gesamtzahl der Zielläsionen und neuen messbaren Läsionen auf 10 mit maximal 5 Zielläsionen pro Organ, und Zielläsionen müssen nur durch CT oder MRT messbar sein.
Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.
Phase 3: Bestes Gesamtansprechen, bewertet mit modifiziertem irRC-RECIST
Zeitfenster: Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.

BOR ist definiert als die beste Gesamtbesuchsreaktion in der folgenden Reihenfolge: iCR, iPR, stabile Erkrankung pro modifiziertem irRC-RECIST (iSD), iPD oder UE pro modifiziertem irRC-RECIST (iUE), bewertet durch BICR.

iCR: Verschwinden aller Läsionen, bestätigt durch konsekutive Beurteilung ≥ 4 Wochen ab dem Datum der Erstdokumentation. Reduktion eines pathologischen Lymphknotens auf <10 mm.

iPR: Abnahme der Tumorlast ≥ 30 % relativ zum Ausgangswert bestätigt ≥ 4 Wochen nach Erstdokumentation.

iPD: Anstieg der Tumorlast ≥ 20 % und mindestens 5 mm absoluter Anstieg relativ zum Nadir bestätigt ≥ 4 Wochen nach Ersterkennung.

iSD: Weder ausreichende Schrumpfung, um sich für iCR oder iPR zu qualifizieren, noch ausreichende Zunahme, um sich für iPD zu qualifizieren, und ≥ 84 Tage ab Randomisierung.

Fehlt: Keine Beurteilung nach Studienbeginn oder Beurteilungen nach Beginn der ersten nachfolgenden Antikrebstherapie, einschließlich vollständiger oder teilweiser Entfernung/Reduktion einer Zielläsion, die ein Melanom enthielt, bei pathologischer Beurteilung oder pathologischen Ergebnissen waren unbekannt.
Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.
Phase 3: Dauerhafte Ansprechrate, bewertet mit modifiziertem irRC-RECIST (iDRR)
Zeitfenster: Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.

Die Rate des dauerhaften Ansprechens pro modifiziertem irRC-RECIST ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen von iCR oder iPR pro modifiziertem irRC-RECIST, bewertet durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung mit einer Ansprechdauer von ≥ 6 Monaten.

iCR: Verschwinden aller Läsionen (ob messbar oder nicht und ob Baseline oder neu) und Bestätigung durch eine wiederholte, konsekutive Bewertung mindestens 4 Wochen nach dem Datum der ersten Dokumentation. Alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nicht-Ziel) müssen eine Reduktion in der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen.

iPR: Abnahme der Tumorlast ≥ 30 % relativ zum Ausgangswert, bestätigt durch eine konsekutive Bewertung mindestens 4 Wochen nach Erstdokumentation.
Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.
Phase 3: Dauer des Ansprechens, bewertet mit modifiziertem irRC-RECIST (iDOR)
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Datenstichtag 29.09.2020; Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate im Placebo + Pembrolizumab-Arm und 31,4 (0,3; 52,5) Monate im Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab-Arm.

Die Dauer des Ansprechens pro modifiziertem irRC-RECIST ist definiert als die Zeit ab dem Datum eines anfänglichen Ansprechens von iCR oder iPR, das anschließend bestätigt wurde, bis zum früheren von iPD pro modifiziertem irRC-RECIST, bewertet durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung, oder Tod. Teilnehmer, die ihr Ansprechen zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht beendet hatten, wurden zu ihrem letzten auswertbaren Tumorbewertungsdatum vor Beginn der ersten nachfolgenden Krebstherapie zensiert.

iCR: Verschwinden aller Läsionen (ob messbar oder nicht und ob Baseline oder neu) und Bestätigung durch eine wiederholte, konsekutive Bewertung mindestens 4 Wochen nach dem Datum der ersten Dokumentation. Alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nicht-Ziel) müssen eine Reduktion in der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen.

iPR: Abnahme der Tumorlast ≥ 30 % relativ zum Ausgangswert, bestätigt durch eine konsekutive Bewertung mindestens 4 Wochen nach Erstdokumentation.
Von der Randomisierung bis zum Datenstichtag 29.09.2020; Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate im Placebo + Pembrolizumab-Arm und 31,4 (0,3; 52,5) Monate im Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab-Arm.
Phase 3: Seuchenkontrollrate, bewertet mit modifiziertem irRC-RECIST (iDCR)
Zeitfenster: Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.

Die Krankheitskontrollrate pro modifiziertem irRC-RECIST ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit dem besten Gesamtansprechen auf iCR, iCR oder iSD, bewertet unter Verwendung des modifizierten irRC-RECIST, bewertet durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung.

iCR: Verschwinden aller Läsionen (ob messbar oder nicht und ob Baseline oder neu) und Bestätigung durch eine wiederholte, konsekutive Bewertung mindestens 4 Wochen nach dem Datum der ersten Dokumentation. Alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nicht-Ziel) müssen eine Reduktion in der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen.

iPR: Abnahme der Tumorlast ≥ 30 % relativ zum Ausgangswert, bestätigt durch eine konsekutive Bewertung mindestens 4 Wochen nach Erstdokumentation.

iSD: Weder ausreichende Schrumpfung, um sich für iCR oder iPR zu qualifizieren, noch ausreichende Zunahme, um sich für iPD zu qualifizieren, wenn ≥ 84 Tage nach der Randomisierung vergangen sind.
Tumorbewertungen wurden alle 12 Wochen nach Beginn der Behandlung durchgeführt, bis eine PD bestätigt wurde oder eine neue Krebsbehandlung begonnen wurde; die mediane (Spanne) Nachbeobachtungszeit betrug 30,6 (0,6; 53,0) Monate bzw. 31,4 (0,3; 52,5) Monate in jeder Gruppe.
Phase 3: Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Global Health Status (GHS)/Quality of Life (QOL) Score des European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Module (EORTC QLQ-C30).
Zeitfenster: Baseline und Tag 1 der Wochen 3, 6, 9, 12, dann alle 6 Wochen bis zum Ende der Studienbehandlung; Die mediane (Spanne) Behandlungsdauer betrug 39,0 (0,1; 107,3) Wochen in Placebo + Pembrolizumab und 54,1 (0,1; 109,6) Wochen in Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

Der European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30 (EORTC QLQ-C30) ist ein aus 30 Fragen bestehendes Instrument zur Beurteilung der allgemeinen Lebensqualität von Krebspatienten. Es besteht aus 15 Bereichen: 1 Skala „Globaler Gesundheitszustand/Lebensqualität“, 5 Funktionsskalen und 9 Symptomskalen/Items.

Die globale Gesundheits-/QoL-Skala besteht aus 2 Fragen, bei denen die Teilnehmer gebeten werden, ihre allgemeine Gesundheit und allgemeine Lebensqualität während der vergangenen Woche auf einer Skala von 1 (sehr schlecht) bis 7 (ausgezeichnet) zu bewerten. Der Score der GHS/QoL-Subskala wurde als Mittelwert jedes Scores abgeleitet und dann in eine Skala von 0 bis 100 transformiert, wobei höhere Scores einen besseren Gesundheitszustand darstellen und eine positive Veränderung gegenüber dem Ausgangswert eine Verbesserung anzeigt.

Die Gesamtveränderung gegenüber dem Ausgangswert (berechnet aus allen Besuchen während der Behandlung) wurde unter Verwendung eines eingeschränkten, auf der maximalen Wahrscheinlichkeit basierenden gemischten Modells für wiederholte Messungen (MMRM) berechnet (siehe Modelldetails im Abschnitt „Statistische Analyse“).
Baseline und Tag 1 der Wochen 3, 6, 9, 12, dann alle 6 Wochen bis zum Ende der Studienbehandlung; Die mediane (Spanne) Behandlungsdauer betrug 39,0 (0,1; 107,3) Wochen in Placebo + Pembrolizumab und 54,1 (0,1; 109,6) Wochen in Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs)
Zeitfenster: Von der ersten Dosis bis 30 Tage nach der letzten Dosis (90 Tage für SUE); Die mediane (Spanne) Dauer betrug 48 (5,1; 110,1) Wochen in Phase 1b, 39 (0,1; 107,3) Wochen in Placebo + Pembrolizumab und 56 (0,1; 109,6) Wochen in Phase 3 Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Probanden einer klinischen Studie, einschließlich der Verschlechterung eines bereits bestehenden medizinischen Zustands. Das Ereignis muss nicht notwendigerweise in einem kausalen Zusammenhang mit der Studienbehandlung stehen. TEAEs umfassen UEs von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 30 Tage nach der letzten Dosis.

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist ein UE, das mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt:

  • tödlich
  • lebensbedrohlich
  • erforderlicher stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts
  • zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit geführt hat
  • angeborene Anomalie/Geburtsfehler
  • andere medizinisch wichtige schwerwiegende Ereignisse. Behandlungsbedingte SUE sind alle SUE, die ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Dosis oder 30 Tage nach der letzten Dosis auftreten, wenn eine neue Krebstherapie begonnen wurde, je nachdem, was früher war.

UE wurden nach Schweregrad unter Verwendung von CTCAE Version 4.0 eingestuft, wobei Grad 1 = leicht; Grad 2 = mäßig; Grad 3 = Schwer; Grad 4 = Lebensbedrohlich; Grad 5 = tödlich.
Von der ersten Dosis bis 30 Tage nach der letzten Dosis (90 Tage für SUE); Die mediane (Spanne) Dauer betrug 48 (5,1; 110,1) Wochen in Phase 1b, 39 (0,1; 107,3) Wochen in Placebo + Pembrolizumab und 56 (0,1; 109,6) Wochen in Phase 3 Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Amgen

Mitarbeiter

Merck Sharp & Dohme LLC

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

8. Dezember 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

11. März 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

11. März 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. September 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

9. Oktober 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

13. Oktober 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

14. November 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. November 2022

Zuletzt verifiziert

1. November 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 20110265
  • 2014-000185-22 (EudraCT-Nummer)
  • KEYNOTE-034 (Andere Kennung: Merck Sharp & Dohme Corp.)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Ja

Beschreibung des IPD-Plans

Anonymisierte individuelle Patientendaten für Variablen, die zur Beantwortung der spezifischen Forschungsfrage in einem genehmigten Antrag auf gemeinsame Nutzung von Daten erforderlich sind

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Anfragen zur gemeinsamen Nutzung von Daten im Zusammenhang mit dieser Studie werden ab 18 Monaten nach Abschluss der Studie berücksichtigt, wenn entweder 1) das Produkt und die Indikation (oder eine andere neue Verwendung) sowohl in den USA als auch in Europa eine Marktzulassung erhalten haben oder 2) die klinische Entwicklung für die Produkt und/oder Indikation eingestellt und die Daten werden nicht an die Regulierungsbehörden übermittelt. Es gibt kein Enddatum für die Berechtigung zur Einreichung eines Antrags auf gemeinsame Nutzung von Daten für diese Studie.

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Qualifizierte Forscher können eine Anfrage einreichen, die die Forschungsziele, das/die Amgen-Produkt(e) und Amgen-Studie(n) im Umfang, Endpunkte/Ergebnisse von Interesse, statistischen Analyseplan, Datenanforderungen, Veröffentlichungsplan und Qualifikationen des/der Forscher(s) enthält. Im Allgemeinen gewährt Amgen keine externen Anfragen nach individuellen Patientendaten zum Zwecke der Neubewertung von Sicherheits- und Wirksamkeitsfragen, die bereits in der Produktkennzeichnung angesprochen wurden. Anträge werden von einem Komitee interner Berater geprüft und können, wenn sie nicht genehmigt werden, von einem unabhängigen Prüfgremium für die gemeinsame Nutzung von Daten weiter geschlichtet werden. Nach der Genehmigung werden die zur Beantwortung der Forschungsfrage erforderlichen Informationen im Rahmen einer Vereinbarung zur gemeinsamen Nutzung von Daten bereitgestellt. Dazu können anonymisierte individuelle Patientendaten und/oder verfügbare unterstützende Dokumente gehören, die Fragmente des Analysecodes enthalten, sofern dies in den Analysespezifikationen vorgesehen ist. Weitere Details finden Sie unter dem unten stehenden Link.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • Studienprotokoll
  • Statistischer Analyseplan (SAP)
  • Einwilligungserklärung (ICF)
  • Klinischer Studienbericht (CSR)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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