Pembrolizumab avec talimogene Laherparepvec ou placebo dans le mélanome non réséqué (MASTERKEY-265)

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• OncoVEX^GM-CSF
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Un DLT a été défini comme toute toxicité liée au médicament à l'étude qui répondait à l'un des critères suivants basés sur les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.0 :

• Toxicité non hématologique de grade 4.
• Pneumopathie de grade 3 ou plus.
• Toxicité non hématologique de grade 3 durant > 3 jours malgré des soins de support optimaux, excluant la fatigue de grade 3.
• Toute valeur de laboratoire non hématologique de grade 3 ou plus si une intervention médicale a été nécessaire, ou si l'anomalie a entraîné une hospitalisation, ou si l'anomalie a persisté pendant > 1 semaine.
• Neutropénie fébrile grade 3 ou grade 4.
• Thrombocytopénie < 25 x 10^9/L si elle est associée à un événement hémorragique n'entraînant pas d'instabilité hémodynamique mais nécessitant une perfusion plaquettaire élective, ou à un événement hémorragique menaçant le pronostic vital ayant entraîné une intervention urgente et une admission en unité de soins intensifs.
• Toxicité de grade 5 (c.-à-d. mort).
• Toute autre toxicité intolérable entraînant l'arrêt définitif du talimogène laherparepvec ou du pembrolizumab.

La SSP selon les critères d'évaluation de la réponse modifiés dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 est définie comme l'intervalle entre la randomisation et l'événement antérieur de maladie évolutive (MP) selon RECIST 1.1 modifié ou le décès quelle qu'en soit la cause.

PD : augmentation de la taille des lésions cibles à partir du nadir de ≥ 20 % et augmentation absolue de ≥ 5 mm au-dessus du nadir, ou apparition d'une nouvelle lésion.

La SSP médiane a été calculée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Les participants sans événement ont été censurés lors de leur dernière évaluation tumorale évaluable, si disponible ; sinon à leur date de randomisation.

L'analyse principale de la SSP devait être effectuée lorsque 407 événements de SSP se sont produits (date limite des données : 02 mars 2020).

La survie globale (SG) est définie comme l'intervalle entre la randomisation et le décès quelle qu'en soit la cause.

La médiane de survie globale a été calculée selon la méthode de Kaplan-Meier. Les participants sans événement ont été censurés à leur dernière date de vie connue.

ORR est défini comme le pourcentage de participants avec une meilleure réponse globale de réponse complète (CR) ou de réponse partielle (PR) en utilisant les critères de réponse liés à l'immunité modifiés (irRC), par l'évaluation de l'investigateur.

La RC était définie comme la disparition de toutes les lésions ; La RP a été définie comme une diminution de la surface tumorale ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale, la réponse doit avoir été confirmée par une deuxième évaluation consécutive à au moins 4 semaines d'intervalle.

L'imagerie radiographique pour l'évaluation des lésions a été réalisée en utilisant la tomodensitométrie (CT), la tomographie par émission de positrons (TEP), l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou l'échographie. La mesure clinique des lésions tumorales nodales cutanées, sous-cutanées et palpables a été réalisée avec des compas.

La meilleure réponse globale est définie comme la meilleure réponse globale à la visite dans l'ordre suivant : RC, RP, maladie stable (SD), maladie évolutive (PD) ou non évaluable (UE), sur la base de l'évaluation de l'investigateur à l'aide de l'irRC modifié jusqu'au début de tout traitement anticancéreux ultérieur.

La RC était définie comme la disparition de toutes les lésions ; La RP a été définie comme une diminution de la surface tumorale ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale ; La MP a été définie comme une augmentation de la surface tumorale ≥ 25 % par rapport au nadir ; et SD a été défini comme tout résultat ne répondant pas aux critères de réponse ou de PD avec ≥ 77 jours écoulés après l'inscription. Les réponses et la PD doivent avoir été confirmées par une deuxième évaluation consécutive à au moins 4 semaines d'intervalle.

Le DRR est défini comme le pourcentage de participants avec une meilleure réponse globale de RC ou PR en utilisant l'évaluation irRC par Investigateur modifiée avec une durée de réponse d'au moins 6 mois.

La RC était définie comme la disparition de toutes les lésions ; La RP a été définie comme une diminution de la surface tumorale ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale, la réponse doit avoir été confirmée par une deuxième évaluation consécutive à au moins 4 semaines d'intervalle.

La durée de la réponse (DOR) est définie comme le temps qui s'écoule entre la date d'une réponse initiale (RC ou PR) qui est confirmée par la suite et la première entre la MP confirmée ou le décès. Les participants qui n'avaient pas terminé leur réponse au moment de l'analyse ont été censurés lors de leur dernière évaluation tumorale évaluable avant le début du premier traitement anticancéreux ultérieur.

La RC était définie comme la disparition de toutes les lésions ; La RP a été définie comme une diminution de la surface tumorale ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale ; La MP a été définie comme une augmentation de la surface tumorale ≥ 25 % par rapport au nadir. La réponse et la MP doivent avoir été confirmées par une deuxième évaluation consécutive à au moins 4 semaines d'intervalle.

Le DCR est défini comme le pourcentage de participants avec une meilleure réponse globale de CR, PR ou SD en utilisant l'évaluation irRC par Investigateur modifiée.

La RC était définie comme la disparition de toutes les lésions ; La RP a été définie comme une diminution de la surface tumorale ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale, la réponse doit avoir été confirmée par une deuxième évaluation consécutive à au moins 4 semaines d'intervalle ; et SD a été défini comme tout résultat ne répondant pas aux critères de réponse ou de PD avec ≥ 84 jours écoulés après l'inscription.

La survie globale est définie comme l'intervalle entre la première dose et le décès quelle qu'en soit la cause.

La SG a été estimée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Les participants sans événement ont été censurés à leur dernière date de vie connue.

Le taux de réponse complète selon les critères de réponse liés au système immunitaire (irRC) modifiés simulant RECIST 1.1 (irRC-RECIST) est défini comme le pourcentage de participants avec une meilleure réponse globale de réponse complète évaluée à l'aide de l'irRC-RECIST modifié (iCR) évalué par un revue centrale.

iCR : disparition de toutes les lésions (qu'elles soient mesurables ou non et qu'elles soient initiales ou nouvelles) et confirmation par une nouvelle évaluation consécutive au moins 4 semaines après que les critères ont été remplis pour la première fois. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction du petit axe à <10 mm.

Les modifications apportées à l'irRC-RECIST 1.1 comprenaient une augmentation du nombre total de lésions cibles et de nouvelles lésions mesurables à 10 avec un maximum de 5 lésions cibles par organe, et les lésions cibles devaient avoir été mesurables uniquement par tomodensitométrie ou IRM.

La SSP selon l'irRC-RECIST modifié est définie comme l'intervalle entre la randomisation et l'événement antérieur de maladie évolutive évalué par l'irRC-RECIST modifié (iPD) évalué par un examen central indépendant en aveugle, ou le décès quelle qu'en soit la cause.

iPD : augmentation de la charge tumorale ≥ 20 % et augmentation absolue d'au moins 5 mm par rapport au nadir (charge tumorale minimale enregistrée) confirmée par une nouvelle évaluation consécutive au moins 4 semaines après la détection initiale.

L'iPFS médiane a été calculée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Les participants sans événement ont été censurés lors de leur dernière évaluation tumorale évaluable, si disponible ; sinon à leur date de randomisation.

L'analyse principale de l'iPFS devait être effectuée lorsque 256 événements iPFS se sont produits (date limite des données le 29 septembre 2020).

La survie globale est définie comme l'intervalle entre la randomisation et le décès quelle qu'en soit la cause.

La SG médiane a été calculée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Les participants sans événement ont été censurés à la dernière date de vie connue.

ORR est défini comme le pourcentage de participants avec une meilleure réponse globale de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (RP) évaluée à l'aide de la version 1.1 de RECIST modifiée, évaluée par un examen central indépendant en aveugle.

La RC a été définie comme la disparition de toutes les lésions à l'exception des ganglions lymphatiques petit axe < 10 mm ; La RP a été définie comme une réduction ≥ 30 % de la somme des diamètres dans les lésions cibles. La confirmation de la RC ou de la RP n'était pas requise.

Les modifications apportées au RECIST 1.1 conventionnel incluaient les éléments suivants : les lésions cibles étaient mesurables sur la tomodensitométrie ou l'IRM ; sinon, elles étaient considérées comme des lésions non ciblées. Un maximum de 10 lésions cibles était autorisé avec jusqu'à 5 par organe.

BOR est défini comme la meilleure réponse globale à la visite jusqu'à et y compris la première réponse globale à la visite de PD dans l'ordre suivant : CR, PR, SD, non-CR/Non-PD (NN), PD ou UE selon RECIST 1.1 modifié, évalué par le BICR.

RC : Disparition de toutes les lésions sauf petit axe ganglionnaire < 10 mm ; PR : réduction ≥ 30 % de la somme des diamètres dans les lésions cibles. La confirmation de la RC ou de la RP n'était pas requise ; NN : persistance de ≥ 1 lésion non cible et/ou maintien d'un niveau de marqueur tumoral au-dessus des limites normales ; SD : ni rétrécissement suffisant des lésions cibles pour se qualifier pour la RC ou la RP, ni augmentation suffisante pour se qualifier pour la PD et ≥ 84 jours après la randomisation ; PD : augmentation à partir du nadir de ≥ 20 % ou ≥ 5 mm des lésions cibles ou de toute nouvelle lésion ; Absent : Aucune évaluation post-inclusion, ou évaluations au début ou après le début du premier traitement anticancéreux ultérieur, y compris l'élimination/réduction complète ou partielle de toute lésion cible contenant un mélanome lors de l'évaluation pathologique ou les résultats pathologiques étaient inconnus.

La DRR est définie comme le pourcentage de participants avec une RC ou une RP selon RECIST 1.1 modifié évalué par un examen central indépendant en aveugle, avec une durée de réponse ≥ 6 mois.

La RC a été définie comme la disparition de toutes les lésions à l'exception des ganglions lymphatiques petit axe < 10 mm ; La RP a été définie comme une réduction ≥ 30 % de la somme des diamètres dans les lésions cibles. La confirmation de la RC ou de la RP n'était pas requise.

La durée de la réponse (DOR) est définie comme le temps écoulé entre la date d'une réponse initiale de CR ou de RP et la première de PD selon RECIST 1.1 modifié, ou le décès. Les participants qui n'avaient pas terminé leur réponse au moment de l'analyse ont été censurés à leur dernière date d'évaluation de la tumeur évaluable avant le début du premier traitement anticancéreux ultérieur.

La RC a été définie comme la disparition de toutes les lésions à l'exception des ganglions lymphatiques petit axe < 10 mm ; La RP a été définie comme une réduction ≥ 30 % de la somme des diamètres dans les lésions cibles. La confirmation de la RC ou de la RP n'était pas requise. La MP a été définie comme une augmentation à partir du nadir de ≥ 20 % ou ≥ 5 mm d'augmentation absolue au-dessus du nadir des lésions cibles ou de l'apparition de toute nouvelle lésion.

Le taux de contrôle de la maladie (DCR) selon RECIST 1.1 modifié est défini comme le pourcentage de participants avec une meilleure réponse globale de CR, PR ou SD évaluée par un examen central indépendant en aveugle.

La RC a été définie comme la disparition de toutes les lésions à l'exception des ganglions lymphatiques petit axe < 10 mm ; La RP a été définie comme une réduction ≥ 30 % de la somme des diamètres dans les lésions cibles. La confirmation de la RC ou de la RP n'était pas requise. Le SD a été défini comme ni un rétrécissement suffisant des lésions cibles pour se qualifier pour la RC ou la RP ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour la PD avec ≥ 84 jours écoulés après la randomisation.

Le taux de réponse objective par irRC-RECIST modifié est défini comme le pourcentage de participants avec une meilleure réponse globale de l'iCR ou une réponse partielle évaluée à l'aide de l'irRC-RECIST modifié (iPR) évalué par un examen central indépendant en aveugle.

iCR : disparition de toutes les lésions (qu'elles soient mesurables ou non et qu'elles soient initiales ou nouvelles) et confirmation par une nouvelle évaluation consécutive au moins 4 semaines à compter de la date de la première documentation. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction du petit axe à <10 mm.

iPR : Diminution de la charge tumorale ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale confirmée par une évaluation consécutive au moins 4 semaines après la première documentation.

Les modifications apportées à l'irRC-RECIST 1.1 comprenaient une augmentation du nombre total de lésions cibles et de nouvelles lésions mesurables à 10 avec un maximum de 5 lésions cibles par organe, et les lésions cibles doivent être mesurables uniquement par TDM ou IRM.

BOR est défini comme la meilleure réponse globale à la visite dans l'ordre suivant : iCR, iPR, maladie stable selon irRC-RECIST modifié (iSD), iPD ou UE selon irRC-RECIST modifié (iUE), évalué par le BICR.

iCR : disparition de toutes les lésions confirmée par une évaluation consécutive ≥ 4 semaines à compter de la date de la première documentation. Réduction de tout ganglion lymphatique pathologique à <10 mm.

iPR : Diminution de la charge tumorale ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale confirmée ≥ 4 semaines après la première documentation.

iPD : augmentation de la charge tumorale ≥ 20 % et augmentation absolue d'au moins 5 mm par rapport au nadir confirmée ≥ 4 semaines à compter de la détection initiale.

iSD : ni réduction suffisante pour être éligible à l'iCR ou à l'iPR, ni augmentation suffisante pour être éligible à l'iPD et ≥ 84 jours à compter de la randomisation.

Absent : aucune évaluation post-inclusion ou évaluation après le début du premier traitement anticancéreux ultérieur, y compris l'élimination/réduction complète ou partielle de toute lésion cible contenant un mélanome lors de l'évaluation pathologique ou les résultats pathologiques étaient inconnus.

Le taux de réponse durable par irRC-RECIST modifié est défini comme le pourcentage de participants ayant une meilleure réponse globale d'iCR ou d'iPR par irRC-RECIST modifié évalué par un examen central indépendant en aveugle avec une durée de réponse ≥ 6 mois.

iCR : disparition de toutes les lésions (qu'elles soient mesurables ou non et qu'elles soient initiales ou nouvelles) et confirmation par une nouvelle évaluation consécutive au moins 4 semaines à compter de la date de la première documentation. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction du petit axe à <10 mm.

iPR : Diminution de la charge tumorale ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale confirmée par une évaluation consécutive au moins 4 semaines après la première documentation.

La durée de la réponse par irRC-RECIST modifié est définie comme le temps écoulé entre la date d'une réponse initiale d'iCR ou d'iPR qui a été confirmée par la suite jusqu'à la date la plus précoce de l'iPD par irRC-RECIST modifié évalué par un examen central indépendant en aveugle, ou le décès. Les participants qui n'avaient pas terminé leur réponse au moment de l'analyse ont été censurés à leur dernière date d'évaluation de la tumeur évaluable avant le début du premier traitement anticancéreux ultérieur.

iCR : disparition de toutes les lésions (qu'elles soient mesurables ou non et qu'elles soient initiales ou nouvelles) et confirmation par une nouvelle évaluation consécutive au moins 4 semaines à compter de la date de la première documentation. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction du petit axe à <10 mm.

iPR : Diminution de la charge tumorale ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale confirmée par une évaluation consécutive au moins 4 semaines après la première documentation.

Le taux de contrôle de la maladie par irRC-RECIST modifié est défini comme le pourcentage de participants avec une meilleure réponse globale de l'iCR, de l'iCR ou de l'iSD évaluée à l'aide de l'irRC-RECIST modifié évalué par un examen central indépendant en aveugle.

iCR : disparition de toutes les lésions (qu'elles soient mesurables ou non et qu'elles soient initiales ou nouvelles) et confirmation par une nouvelle évaluation consécutive au moins 4 semaines à compter de la date de la première documentation. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction du petit axe à <10 mm.

iPR : Diminution de la charge tumorale ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale confirmée par une évaluation consécutive au moins 4 semaines après la première documentation.

iSD : ni réduction suffisante pour être éligible à l'iCR ou à l'iPR, ni augmentation suffisante pour être éligible à l'iPD avec ≥ 84 jours écoulés après la randomisation.

Le questionnaire C30 sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) est un outil de 30 questions utilisé pour évaluer la qualité de vie globale des patients atteints de cancer. Il se compose de 15 domaines : 1 échelle globale d'état de santé/qualité de vie, 5 échelles fonctionnelles et 9 échelles/items de symptômes.

L'échelle de santé globale/QoL se compose de 2 questions qui demandent aux participants d'évaluer leur santé globale et leur qualité de vie globale au cours de la semaine écoulée sur une échelle de 1 (très mauvaise) à 7 (excellente). Le score de la sous-échelle GHS/QoL a été dérivé comme la moyenne de chaque score, puis transformé en une échelle de 0 à 100 où les scores les plus élevés représentent un meilleur état de santé et un changement positif par rapport à la ligne de base indique une amélioration.

Le changement global par rapport au départ (calculé à partir de toutes les visites sous traitement) a été calculé à l'aide d'un modèle mixte restreint basé sur le maximum de vraisemblance pour les mesures répétées (MMRM) (voir les détails du modèle dans la section analyse statistique).

Un événement indésirable (EI) est tout événement médical indésirable chez un sujet d'essai clinique, y compris l'aggravation d'une condition médicale préexistante. L'événement n'a pas nécessairement de relation causale avec le traitement à l'étude. Les EIAT comprennent les EI de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose.

Un événement indésirable grave (EIG) est un EI qui répond à au moins 1 des critères suivants :

• fatal
• vie en danger
• hospitalisation requise ou prolongation d'une hospitalisation existante
• a entraîné une invalidité ou une incapacité persistante ou importante
• anomalie congénitale/malformation congénitale
• autre événement grave d'importance médicale. Les EIG apparus sous traitement sont tout EIG survenant de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose ou 30 jours après la dernière dose si un nouveau traitement anticancéreux a été commencé, selon la première éventualité.

Les EI ont été classés en fonction de leur gravité à l'aide de la version 4.0 du CTCAE, où Grade 1 = Léger ; Niveau 2 = Modéré ; Grade 3 = Sévère ; Grade 4 = danger de mort ; Grade 5 = Mortel.