Пембролизумаб с талимогеном лагерпарепвеком или плацебо при нерезецированной меланоме (MASTERKEY-265)

Экспериментальный: Фаза 1b: талимоген лагерпарепвек + пембролизумаб

Участники получали талимоген лагерпарепвек в начальной дозе до 4 мл 10⁶ бляшкообразующих единиц (БОЕ)/мл путем внутриочаговой инъекции. Последующие дозы талимогена лагерпарепвека до 4 мл 10⁸ БОЕ/мл начинались через 3 недели после первой дозы и вводились каждые 2 недели до исчезновения инъекционных поражений, полного ответа (ПО), подтвержденного прогрессирования заболевания (ПД) в соответствии с модифицированным иммунологическим исследованием. соответствующие критерии ответа (irRC), непереносимость исследуемого препарата, 24 месяца с даты введения первой дозы пембролизумаба или окончания исследования, в зависимости от того, что наступит раньше. Участники также получали пембролизумаб в дозе 200 мг внутривенно каждые 2 недели, начиная с момента введения третьей дозы талимогена лагерпарепвека (6-я неделя) до подтверждения болезни Паркинсона согласно модифицированному irRC, непереносимости лечения, 24 месяцев после первой дозы или окончания исследования, в зависимости от того, что произошло. первый.

Лекарство: Талимоген Лахерпарепвек

Талимоген лагерпарепвек вводится внутриопухолевой инъекцией

Другие имена:

• ИМЛИГИК®
• ОнкоВекс^ГМ-КСФ
• Т-ВЕК

Лекарство: Пембролизумаб

Вводят в дозе 200 мг в виде внутривенной инфузии в течение примерно 30 минут.

Другие имена:

• МК-3475
• Китруда®

Плацебо Компаратор: Фаза 3: плацебо + пембролизумаб

Участники получали до 4 мл плацебо талимогена лагерпарепвека путем внутриочаговой инъекции в 1-й день 0-й недели. Последующие дозы плацебо (до 4 мл) вводили через 3 недели после первой дозы и вводили каждые 2 недели до пятой инъекции (9-я неделя). ), а затем синхронно с пембролизумабом после этого каждые 3 недели до исчезновения инъекционных поражений, полного ответа в соответствии с модифицированными иммунологическими критериями ответа, имитирующими критерии оценки ответа в солидных опухолях (irRC-RECIST) (iCR), подтвержденным ИБП в соответствии с модифицированным irRC-RECIST, непереносимость исследуемого препарата, 24 месяца с даты приема первой дозы плацебо или окончания исследования, в зависимости от того, что наступит раньше. Участники также получали пембролизумаб в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели, начиная с 1-го дня недели 0, до подтверждения ИБП в соответствии с модифицированным irRC-RECIST, непереносимости лечения, 24 месяцев после первой дозы или окончания исследования, в зависимости от того, что произошло раньше.

Лекарство: Пембролизумаб

Вводят в дозе 200 мг в виде внутривенной инфузии в течение примерно 30 минут.

Другие имена:

• МК-3475
• Китруда®

Лекарство: Плацебо

Вводится внутриопухолевой инъекцией

Экспериментальный: Фаза 3: талимоген лагерпарепвек + пембролизумаб

Участники получали талимоген лагерпарепвек в начальной дозе до 4 мл 10⁶ БОЕ/мл путем внутриочаговой инъекции в 1-й день. Последующие дозы талимогена лагерпарепвека в концентрации 10⁸ БОЕ/мл (до 4 мл) начинали через 3 недели после первой дозы и вводили каждые 2 недели до пятой инъекции талимогена лагерпарепвека (9-я неделя), а затем синхронно с пембролизумабом каждые 3 недели. до исчезновения инъекционных поражений, iCR, подтвержденного iPD согласно модифицированному irRC-RECIST, непереносимости исследуемого препарата, 24 месяцев с даты введения первой дозы талимогена лагерпарепвека или окончания исследования, в зависимости от того, что наступит раньше. Участники также получали пембролизумаб в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели, начиная с 1-го дня недели 0, до подтверждения ИБП в соответствии с модифицированным irRC-RECIST, непереносимости лечения, 24 месяцев после первой дозы или окончания исследования, в зависимости от того, что произошло раньше.

Лекарство: Талимоген Лахерпарепвек

Талимоген лагерпарепвек вводится внутриопухолевой инъекцией

Другие имена:

• ИМЛИГИК®
• ОнкоВекс^ГМ-КСФ
• Т-ВЕК

Лекарство: Пембролизумаб

Вводят в дозе 200 мг в виде внутривенной инфузии в течение примерно 30 минут.

Другие имена:

• МК-3475
• Китруда®

Фаза 1b: Количество участников с дозолимитирующей токсичностью (DLT)

DLT определяли как любую токсичность, связанную с исследуемым препаратом, которая соответствовала любому из следующих критериев, основанных на Общих терминологических критериях нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0:

• Негематологическая токсичность 4 степени.
• Пневмонит 3 степени и выше.
• Негематологическая токсичность 3 степени, продолжающаяся > 3 дней, несмотря на оптимальную поддерживающую терапию, за исключением утомляемости 3 степени.
• Любые негематологические лабораторные показатели степени 3 или выше, если требовалось медицинское вмешательство, или аномалия привела к госпитализации, или аномалия сохранялась более 1 недели.
• Фебрильная нейтропения 3 или 4 степени.
• Тромбоцитопения < 25 x 10 ^ 9 / л, если она связана с кровотечением, которое не приводит к гемодинамической нестабильности, но требует плановой инфузии тромбоцитов, или угрожающее жизни кровотечение, которое привело к срочному вмешательству и госпитализации в отделение интенсивной терапии.
• Токсичность 5 степени (т.е. смерть).
• Любая другая непереносимая токсичность, приводящая к окончательному прекращению приема талимогена лагерпарепвека или пембролизумаба.

Фаза 3: выживаемость без прогрессирования (PFS) по слепому независимому центральному обзору (BICR), оцененная с использованием модифицированного RECIST 1.1

ВБП в соответствии с модифицированными критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 определяется как интервал от рандомизации до более раннего случая прогрессирующего заболевания (PD) в соответствии с модифицированным RECIST 1.1 или смерти от любой причины.

PD: Увеличение размера целевых поражений от надира на ≥ 20% и абсолютное увеличение на ≥ 5 мм выше надира или появление нового поражения.

Медиана PFS была рассчитана с использованием метода Каплана-Мейера. Участники без события подвергались цензуре при последней поддающейся оценке оценке опухоли, если она была доступна; в противном случае на дату их рандомизации.

Было указано, что первичный анализ ВБП должен проводиться, когда произошло 407 событий ВБП (дата окончания сбора данных 2 марта 2020 г.).

Фаза 3: Общее выживание

Общая выживаемость (ОВ) определяется как интервал от рандомизации до смерти от любой причины.

Медиану общей выживаемости рассчитывали по методу Каплана-Мейера. Участники без события подвергались цензуре на последнюю известную дату их жизни.

Фаза 1b: Частота объективных ответов (ЧОО)

ORR определяется как процент участников с лучшим общим ответом полного ответа (CR) или частичным ответом (PR) с использованием модифицированных критериев ответа, связанных с иммунитетом (irRC), по оценке исследователя.

CR определяли как исчезновение всех поражений; PR определяли как уменьшение площади опухоли на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем, ответ должен был быть подтвержден второй последовательной оценкой с интервалом не менее 4 недель.

Рентгенографическую визуализацию для оценки поражений выполняли с помощью компьютерной томографии (КТ), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или ультразвука. Клинические измерения кожных, подкожных и пальпируемых узловых опухолевых поражений проводились с помощью штангенциркуля.

Фаза 1b: Лучший общий ответ (BOR)

Наилучший общий ответ определяется как лучший общий ответ на посещение в следующем порядке: CR, PR, стабильное заболевание (SD), прогрессирующее заболевание (PD) или отсутствие оценки (UE), на основе оценки исследователя с использованием модифицированного irRC до начала. любой последующей противораковой терапии.

CR определяли как исчезновение всех поражений; PR определяли как уменьшение площади опухоли на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем; БП определяли как увеличение площади опухоли на ≥ 25% по сравнению с надиром; и SD определяли как любой результат, не соответствующий критериям ответа или PD, по прошествии ≥ 77 дней после включения. Ответы и PD должны быть подтверждены второй последовательной оценкой с интервалом не менее 4 недель.

Фаза 1b: Устойчивая скорость отклика (DRR)

DRR определяется как процент участников с лучшим общим ответом CR или PR с использованием модифицированной оценки irRC per Investigator с продолжительностью ответа не менее 6 месяцев.

CR определяли как исчезновение всех поражений; PR определяли как уменьшение площади опухоли на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем, ответ должен был быть подтвержден второй последовательной оценкой с интервалом не менее 4 недель.

Фаза 1b: Продолжительность ответа (DOR)

Продолжительность ответа (DOR) определяется как время от даты первоначального ответа (CR или PR), который впоследствии подтверждается, до более раннего из подтвержденных БП или смерти. Участники, у которых не закончился ответ на момент анализа, подвергались цензуре при последней поддающейся оценке оценке опухоли перед началом первой последующей противоопухолевой терапии.

CR определяли как исчезновение всех поражений; PR определяли как уменьшение площади опухоли на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем; БП определяли как увеличение площади опухоли на ≥ 25% по сравнению с надиром. Ответ и PD должны быть подтверждены второй последовательной оценкой с интервалом не менее 4 недель.

Фаза 1b: Уровень контроля заболеваний (DCR)

DCR определяется как процент участников с лучшим общим ответом CR, PR или SD с использованием модифицированного irRC по оценке исследователя.

CR определяли как исчезновение всех поражений; PR определяли как уменьшение площади опухоли на ≥ 50% по сравнению с исходным уровнем, ответ должен был быть подтвержден второй последовательной оценкой с интервалом не менее 4 недель; и SD определяли как любой исход, не соответствующий критериям ответа или PD, по прошествии ≥ 84 дней после регистрации.

Фаза 1b: выживание без прогрессирования (PFS)

Выживаемость без прогрессирования определяется как время от первой дозы до более раннего случая подтвержденного БП по модифицированному irRC или смерти от любой причины. ВБП оценивали по методу Каплана-Мейера. Участники без события подвергались цензуре при последней поддающейся оценке оценке опухоли.

Фаза 1b: Общая выживаемость (OS)

Общая выживаемость определяется как интервал от первой дозы до смерти от любой причины.

OS оценивали по методу Каплана-Мейера. Участники без события подвергались цензуре на последнюю известную дату их жизни.

Фаза 3: Оценка полного ответа с использованием модифицированного irRC-RECIST (iCRR)

Частота полного ответа в соответствии с модифицированными критериями иммунологического ответа (irRC), имитирующими RECIST 1.1 (irRC-RECIST), определяется как процент участников с лучшим общим ответом полного ответа, оцененным с использованием модифицированного irRC-RECIST (iCR), оцененного слепым независимым исследованием. центральный обзор.

iCR: Исчезновение всех поражений (поддающихся измерению или нет, исходных или новых) и подтверждение повторной последовательной оценкой по крайней мере через 4 недели после первого соответствия критериям. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм.

Изменения в irRC-RECIST 1.1 включали увеличение общего количества целевых поражений и новых измеряемых поражений до 10 с максимальным количеством целевых поражений 5 на орган, а целевые поражения должны были измеряться только с помощью КТ или МРТ.

Фаза 3: оценка выживаемости без прогрессирования с использованием модифицированного irRC-RECIST (iPFS)

ВБП по модифицированному irRC-RECIST определяется как интервал от рандомизации до более раннего случая прогрессирования заболевания, оцененного с помощью модифицированного irRC-RECIST (iPD), оцененного слепым независимым центральным обзором, или смерти от любой причины.

iPD: Увеличение опухолевой массы ≥ 20% и абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм относительно надира (минимальная зарегистрированная опухолевая масса), подтвержденное повторной последовательной оценкой по крайней мере через 4 недели после первоначального обнаружения.

Медиану iPFS рассчитывали по методу Каплана-Мейера. Участники без события подвергались цензуре при последней поддающейся оценке оценке опухоли, если она была доступна; в противном случае на дату их рандомизации.

Было указано, что первичный анализ иВБП следует проводить, когда произошло 256 событий иВБП (дата окончания сбора данных 29 сентября 2020 г.).

Фаза 3: Общая выживаемость, за исключением участников стадии IVM1c

Общая выживаемость определяется как интервал от рандомизации до смерти от любой причины.

Медианную ОС рассчитывали по методу Каплана-Мейера. Участники без события подвергались цензуре на последнюю известную дату жизни.

Фаза 3: Частота объективных ответов, оцененная с использованием модифицированного RECIST 1.1

ORR определяется как процент участников с лучшим общим ответом полного ответа (CR) или частичным ответом (PR), оцененным с использованием модифицированного RECIST версии 1.1, оцененного слепым независимым центральным обзором.

CR определяли как исчезновение всех поражений, за исключением короткой оси лимфатических узлов < 10 мм; PR определяли как уменьшение суммы диаметров целевых поражений на ≥ 30%. Подтверждения CR или PR не требовалось.

Модификации стандартного RECIST 1.1 включали следующее: целевые поражения можно было измерить на КТ или МРТ; в противном случае они считались нецелевыми поражениями. Допускалось максимум 10 целевых поражений, до 5 на орган.

Фаза 3: Лучший общий ответ, оцененный с использованием модифицированного RECIST 1.1

BOR определяется как лучший общий ответ на посещение до первого общего ответа на посещение PD включительно в следующем порядке: CR, PR, SD, non-CR/Non-PD (NN), PD или UE согласно модифицированному RECIST 1.1, оценивается BICR.

CR: Исчезновение всех поражений, кроме лимфатических узлов по короткой оси <10 мм; PR: ≥ 30% уменьшение суммы диаметров пораженных участков. Подтверждение CR или PR не требовалось; NN: персистенция ≥ 1 нецелевого поражения и/или поддержание уровня онкомаркера выше нормы; SD: ни достаточное сокращение целевых поражений, чтобы квалифицировать CR или PR, ни достаточное увеличение, чтобы квалифицировать PD, и ≥ 84 дней после рандомизации; PD: Увеличение от надира на ≥ 20% или ≥ 5 мм целевых поражений или любого нового поражения; Отсутствует: нет оценок после исходного уровня или оценок во время или после начала первой последующей противоопухолевой терапии, включая полное или частичное удаление/уменьшение любого целевого поражения, содержащего меланому, при оценке патологии или результаты патологии были неизвестны.

Фаза 3: Оценка стойкого ответа (DRR) с использованием модифицированного RECIST 1.1

DRR определяется как процент участников с CR или PR в соответствии с модифицированным RECIST 1.1, оцененным слепым независимым центральным обзором, с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев.

CR определяли как исчезновение всех поражений, за исключением короткой оси лимфатических узлов < 10 мм; PR определяли как уменьшение суммы диаметров целевых поражений на ≥ 30%. Подтверждения CR или PR не требовалось.

Фаза 3: Продолжительность ответа (DOR), оцененная с использованием модифицированного RECIST 1.1

Продолжительность ответа (DOR) определяется как время от даты первоначального ответа CR или PR до более раннего PD согласно модифицированному RECIST 1.1 или смерти. Участники, у которых не закончился ответ на момент анализа, были подвергнуты цензуре на дату их последней поддающейся оценке даты оценки опухоли перед началом первой последующей противоопухолевой терапии.

CR определяли как исчезновение всех поражений, за исключением короткой оси лимфатических узлов < 10 мм; PR определяли как уменьшение суммы диаметров целевых поражений на ≥ 30%. Подтверждения CR или PR не требовалось. PD определяли как увеличение от надира на ≥ 20% или абсолютное увеличение на ≥ 5 мм выше надира целевых поражений или появление любого нового поражения.

Фаза 3: Уровень контроля заболевания (DCR), оцененный с использованием RECIST 1.1

Уровень контроля заболевания (DCR) в соответствии с модифицированным RECIST 1.1 определяется как процент участников с лучшим общим ответом CR, PR или SD, оцененным слепым независимым центральным обзором.

CR определяли как исчезновение всех поражений, за исключением короткой оси лимфатических узлов < 10 мм; PR определяли как уменьшение суммы диаметров целевых поражений на ≥ 30%. Подтверждения CR или PR не требовалось. Стандартное отклонение определяли как недостаточное уменьшение целевых поражений, чтобы квалифицировать их как CR или PR, и не достаточное их увеличение, чтобы квалифицировать как PD, по прошествии ≥ 84 дней после рандомизации.

Фаза 3: объективная частота ответов, оцененная с использованием модифицированного irRC-RECIST (iORR)

Частота объективных ответов на модифицированный irRC-RECIST определяется как процент участников с лучшим общим ответом iCR или частичным ответом, оцененным с использованием модифицированного irRC-RECIST (iPR), оцененного слепым независимым центральным обзором.

iCR: Исчезновение всех поражений (поддающихся измерению или нет, исходных или новых) и подтверждение повторной последовательной оценкой по крайней мере через 4 недели с даты первого документирования. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм.

iPR: снижение опухолевой массы ≥ 30% по сравнению с исходным уровнем, подтвержденное последовательной оценкой по крайней мере через 4 недели после первого документирования.

Изменения в irRC-RECIST 1.1 включали увеличение общего количества целевых поражений и новых измеряемых поражений до 10 с максимум 5 целевыми поражениями на орган, а целевые поражения должны измеряться только с помощью КТ или МРТ.

Фаза 3: Лучший общий ответ, оцененный с использованием модифицированного irRC-RECIST

BOR определяется как наилучший общий ответ на посещение в следующем порядке: iCR, iPR, стабильное заболевание согласно модифицированному irRC-RECIST (iSD), iPD или UE согласно модифицированному irRC-RECIST (iUE), оцененные BICR.

iCR: Исчезновение всех поражений, подтвержденное последовательной оценкой в ​​течение ≥ 4 недель с даты первого документирования. Уменьшение любого патологического лимфатического узла до <10 мм.

iPR: снижение опухолевой массы ≥ 30% по сравнению с исходным уровнем, подтвержденное через ≥ 4 недель после первого документирования.

iPD: Увеличение опухолевой массы ≥ 20 % и абсолютное увеличение не менее 5 мм по сравнению с надиром, подтвержденным ≥ 4 недель с момента первоначального обнаружения.

iSD: ни достаточное сокращение, чтобы претендовать на iCR или iPR, ни достаточное увеличение, чтобы претендовать на iPD, и ≥ 84 дней после рандомизации.

Отсутствует: нет оценок после исходного уровня или оценок после начала первой последующей противоопухолевой терапии, включая полное или частичное удаление/уменьшение любого целевого поражения, которое содержало меланому, при оценке патологии или результаты патологии были неизвестны.

Фаза 3: Оценка продолжительного ответа с использованием модифицированного irRC-RECIST (iDRR)

Частота устойчивого ответа на модифицированный irRC-RECIST определяется как процент участников с лучшим общим ответом iCR или iPR на модифицированный irRC-RECIST, оцененный слепым независимым центральным обзором с продолжительностью ответа ≥ 6 месяцев.

iCR: Исчезновение всех поражений (поддающихся измерению или нет, исходных или новых) и подтверждение повторной последовательной оценкой по крайней мере через 4 недели с даты первого документирования. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм.

iPR: снижение опухолевой массы ≥ 30% по сравнению с исходным уровнем, подтвержденное последовательной оценкой по крайней мере через 4 недели после первого документирования.

Фаза 3: продолжительность ответа, оцененная с использованием модифицированного irRC-RECIST (iDOR)

Продолжительность ответа в соответствии с модифицированным irRC-RECIST определяется как время от даты первоначального ответа iCR или iPR, который впоследствии был подтвержден, до более раннего из иПД в соответствии с модифицированным irRC-RECIST, оцененным слепым независимым центральным обзором, или смерти. Участники, у которых не закончился ответ на момент анализа, подвергались цензуре на дату их последней оцениваемой оценки опухоли перед началом первой последующей противоопухолевой терапии.

iCR: Исчезновение всех поражений (поддающихся измерению или нет, исходных или новых) и подтверждение повторной последовательной оценкой по крайней мере через 4 недели с даты первого документирования. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм.

iPR: снижение опухолевой массы ≥ 30% по сравнению с исходным уровнем, подтвержденное последовательной оценкой по крайней мере через 4 недели после первого документирования.

Фаза 3: Уровень контроля заболеваний, оцененный с использованием модифицированного irRC-RECIST (iDCR)

Уровень контроля заболевания по модифицированному irRC-RECIST определяется как процент участников с лучшим общим ответом iCR, iCR или iSD, оцененным с использованием модифицированного irRC-RECIST, оцененного слепым независимым центральным обзором.

iCR: Исчезновение всех поражений (поддающихся измерению или нет, исходных или новых) и подтверждение повторной последовательной оценкой по крайней мере через 4 недели с даты первого документирования. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм.

iPR: снижение опухолевой массы ≥ 30% по сравнению с исходным уровнем, подтвержденное последовательной оценкой по крайней мере через 4 недели после первого документирования.

iSD: ни достаточное уменьшение, чтобы квалифицировать iCR или iPR, ни достаточное увеличение, чтобы претендовать на iPD, по прошествии ≥ 84 дней после рандомизации.

Фаза 3: Изменение по сравнению с исходным уровнем в Европейской организации по исследованию и лечению рака Основной модуль качества жизни (EORTC QLQ-C30) Оценка глобального состояния здоровья (GHS)/качества жизни (QOL)

Опросник качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака C30 (EORTC QLQ-C30) представляет собой инструмент из 30 вопросов, используемый для оценки общего качества жизни онкологических больных. Он состоит из 15 доменов: 1 глобальной шкалы состояния здоровья/качества жизни, 5 функциональных шкал и 9 шкал/элементов симптомов.

Глобальная шкала здоровья/качества жизни состоит из 2 вопросов, в которых участников просят оценить свое общее состояние здоровья и общее качество жизни за последнюю неделю по шкале от 1 (очень плохое) до 7 (отличное). Оценка подшкалы GHS/QoL была получена как среднее значение каждой оценки, а затем преобразована в шкалу от 0 до 100, где более высокие баллы представляют лучшее состояние здоровья, а положительное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение.

Общее изменение по сравнению с исходным уровнем (рассчитанное на основе всех посещений во время лечения) было рассчитано с использованием ограниченной смешанной модели, основанной на максимальном правдоподобии, для повторных измерений (MMRM) (подробности модели см. в разделе статистического анализа).

Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими при лечении (TEAE)

Нежелательное явление (НЯ) — это любое неблагоприятное медицинское явление у субъекта клинического исследования, включая ухудшение ранее существовавшего заболевания. Событие не обязательно имеет причинно-следственную связь с исследуемым лечением. TEAE включают НЯ от первой дозы исследуемого препарата до 30 дней после последней дозы.

Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) является НЯ, отвечающее хотя бы одному из следующих критериев:

• фатальный
• угрожающий жизни
• необходима стационарная госпитализация или продление существующей госпитализации
• привело к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности
• врожденная аномалия/врожденный дефект
• другое важное с медицинской точки зрения серьезное событие. СНЯ, возникающие при лечении, — это любые СНЯ, возникающие с момента введения первой дозы исследуемого препарата в течение 90 дней после приема последней дозы или 30 дней после приема последней дозы, если была начата новая противораковая терапия, в зависимости от того, что произошло раньше.

НЯ были классифицированы по степени тяжести с использованием CTCAE версии 4.0, где степень 1 = легкая; 2 степень = умеренная; 3 степень = тяжелая; 4 степень = опасно для жизни; 5 класс = смертельный исход.