Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Pembrolitsumabi Talimogene Laherparepvecin tai lumelääkkeen kanssa leikattamattomassa melanoomassa (MASTERKEY-265)

torstai 10. marraskuuta 2022 päivittänyt: Amgen

Vaihe 1b/3, monikeskus, Talimogene Laherparepvecin koe yhdistelmänä pembrolitsumabin (MK-3475) kanssa leikkaukseen kelpaavan IIIB-IVM1c-vaiheen melanooman (MASTERKEY-265) hoitoon

Tutkimuksen vaiheen 1b osan ensisijaisena tavoitteena on arvioida annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) ilmaantuvuuden perusteella talimogeenilaherparepvekin ja pembrolitsumabin yhdistelmän turvallisuutta aikuisilla, joilla on aiemmin hoitamaton, ei-leikkausvaiheessa IIIB-IVM1c-melanooma.

Vaiheen 3 ensisijainen tavoite on arvioida talimogeenilaherparepvekin tehokkuutta pembrolitsumabin kanssa verrattuna lumelääkkeeseen pembrolitsumabin kanssa, arvioituna etenemisvapaalla eloonjäämisellä (PFS) (vasteen arviointi sokkoutetulla riippumattomalla keskuskatsauksella käyttäen modifioituja vasteen arviointikriteereitä kiinteissä kasvaimissa [RECIST] 1.1) ja kokonaiseloonjääminen (OS).

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Lopetettu

Ehdot

Interventio / Hoito

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

713

Vaihe

  • Vaihe 3

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Alankomaat
      • Amsterdam, Alankomaat, 1066 CX
        • Research Site
      • Amsterdam, Alankomaat, 1081 HV
        • Research Site
      • Groningen, Alankomaat, 9713 GZ
        • Research Site
      • Nijmegen, Alankomaat, 6525 GA
        • Research Site
  • Australia
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Australia, 2060
        • Research Site
      • Waratah, New South Wales, Australia, 2298
        • Research Site
      • Wollongong, New South Wales, Australia, 2500
        • Research Site
    • Queensland
      • Southport, Queensland, Australia, 4215
        • Research Site
      • Woolloongabba, Queensland, Australia, 4102
        • Research Site
    • South Australia
      • Woodville South, South Australia, Australia, 5011
        • Research Site
    • Victoria
      • Geelong, Victoria, Australia, 3220
        • Research Site
      • Heidelberg, Victoria, Australia, 3084
        • Research Site
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3000
        • Research Site
      • Prahran, Victoria, Australia, 3181
        • Research Site
    • Western Australia
      • Murdoch, Western Australia, Australia, 6150
        • Research Site
  • Belgia
      • Bruxelles, Belgia, 1200
        • Research Site
      • Liege, Belgia, 4000
        • Research Site
  • Espanja
      • Madrid, Espanja, 28046
        • Research Site
      • Madrid, Espanja, 28009
        • Research Site
      • Madrid, Espanja, 28050
        • Research Site
    • Cataluña
      • Badalona, Cataluña, Espanja, 08916
        • Research Site
      • Barcelona, Cataluña, Espanja, 08036
        • Research Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Espanja, 46014
        • Research Site
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Espanja, 31008
        • Research Site
    • País Vasco
      • San Sebastian, País Vasco, Espanja, 20014
        • Research Site
  • Etelä-Afrikka
      • Kraaifontein, Etelä-Afrikka, 7570
        • Research Site
      • Pretoria, Etelä-Afrikka, 0002
        • Research Site
      • Pretoria, Etelä-Afrikka, 0081
        • Research Site
    • Gauteng
      • Groenkloof, Gauteng, Etelä-Afrikka, 0181
        • Research Site
      • Johannesburg, Gauteng, Etelä-Afrikka, 2196
        • Research Site
      • Parktown, Gauteng, Etelä-Afrikka, 2193
        • Research Site
  • Italia
      • Bergamo, Italia, 24127
        • Research Site
      • Brescia, Italia, 25123
        • Research Site
      • Meldola FC, Italia, 47014
        • Research Site
      • Milano, Italia, 20141
        • Research Site
      • Milano, Italia, 20133
        • Research Site
      • Siena, Italia, 53100
        • Research Site
  • Itävalta
      • Graz, Itävalta, 8036
        • Research Site
      • Innsbruck, Itävalta, 6020
        • Research Site
      • Salzburg, Itävalta, 5020
        • Research Site
      • Wien, Itävalta, 1090
        • Research Site
  • Kanada
      • Quebec, Kanada, G1R 2J6
        • Research Site
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 1Z2
        • Research Site
    • Ontario
      • Kingston, Ontario, Kanada, K7L 2V7
        • Research Site
      • London, Ontario, Kanada, N6A 4L6
        • Research Site
      • Ottawa, Ontario, Kanada, K1H 8L6
        • Research Site
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Research Site
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Kanada, H3T 1E2
        • Research Site
  • Korean tasavalta
      • Seoul, Korean tasavalta, 03722
        • Research Site
      • Seoul, Korean tasavalta, 05505
        • Research Site
  • Kreikka
      • Athens, Kreikka, 11527
        • Research Site
      • Athens, Kreikka, 18547
        • Research Site
      • Heraklion - Crete, Kreikka, 71110
        • Research Site
      • Ioannina, Kreikka, 45500
        • Research Site
      • Thessaloniki, Kreikka, 54622
        • Research Site
  • Portugali
      • Almada, Portugali, 2801-951
        • Research Site
      • Lisboa, Portugali, 1649-035
        • Research Site
      • Lisboa, Portugali, 1099-023
        • Research Site
      • Porto, Portugali, 4200-072
        • Research Site
  • Puola
      • Bielsko-Biala, Puola, 43-300
        • Research Site
      • Bydgoszcz, Puola, 85-796
        • Research Site
      • Gdansk, Puola, 80-952
        • Research Site
      • Konin, Puola, 62-500
        • Research Site
      • Krakow, Puola, 31-501
        • Research Site
      • Poznan, Puola, 60-848
        • Research Site
      • Poznan, Puola, 61-866
        • Research Site
      • Szczecin, Puola, 71-730
        • Research Site
      • Warszawa, Puola, 02-781
        • Research Site
      • Wroclaw, Puola, 50-368
        • Research Site
  • Ranska
      • Bordeaux Cedex, Ranska, 33075
        • Research Site
      • Grenoble Cedex 9, Ranska, 38043
        • Research Site
      • Lille, Ranska, 59037
        • Research Site
      • Lyon cedex 08, Ranska, 69373
        • Research Site
      • Marseille cedex 05, Ranska, 13385
        • Research Site
      • Nantes Cedex 1, Ranska, 44093
        • Research Site
      • Paris, Ranska, 75010
        • Research Site
      • Pierre Benite Cedex, Ranska, 69495
        • Research Site
      • Toulouse cedex 9, Ranska, 31059
        • Research Site
      • Vandoeuvre les Nancy, Ranska, 54511
        • Research Site
  • Saksa
      • Berlin, Saksa, 10117
        • Research Site
      • Dresden, Saksa, 01307
        • Research Site
      • Erlangen, Saksa, 91054
        • Research Site
      • Essen, Saksa, 45147
        • Research Site
      • Hannover, Saksa, 30625
        • Research Site
      • Heidelberg, Saksa, 69120
        • Research Site
      • Kiel, Saksa, 24105
        • Research Site
      • Leipzig, Saksa, 04103
        • Research Site
      • Mainz, Saksa, 55131
        • Research Site
      • Mannheim, Saksa, 68167
        • Research Site
      • München, Saksa, 80337
        • Research Site
      • Regensburg, Saksa, 93053
        • Research Site
      • Tübingen, Saksa, 72076
        • Research Site
      • Würzburg, Saksa, 97080
        • Research Site
  • Suomi
      • Helsinki, Suomi, 00290
        • Research Site
  • Sveitsi
      • Bellinzona, Sveitsi, 6500
        • Research Site
      • Bern, Sveitsi, 3010
        • Research Site
      • Geneva 14, Sveitsi, 1211
        • Research Site
      • Lausanne, Sveitsi, 1011
        • Research Site
      • Zürich, Sveitsi, 8091
        • Research Site
  • Tšekki
      • Brno, Tšekki, 656 53
        • Research Site
      • Olomouc, Tšekki, 775 20
        • Research Site
      • Ostrava-Poruba, Tšekki, 708 52
        • Research Site
      • Praha 10, Tšekki, 100 34
        • Research Site
      • Praha 2, Tšekki, 128 08
        • Research Site
      • Praha 8, Tšekki, 180 81
        • Research Site
  • Unkari
      • Budapest, Unkari, 1122
        • Research Site
      • Pecs, Unkari, 7632
        • Research Site
      • Szeged, Unkari, 6720
        • Research Site
  • Venäjän federaatio
      • Moscow, Venäjän federaatio, 115478
        • Research Site
      • Saint-Petersburg, Venäjän federaatio, 197758
        • Research Site
  • Yhdistynyt kuningaskunta
      • Birmingham, Yhdistynyt kuningaskunta, B15 2TH
        • Research Site
      • Guildford, Yhdistynyt kuningaskunta, GU2 7XX
        • Research Site
      • Leeds, Yhdistynyt kuningaskunta, LS9 7TF
        • Research Site
      • Leicester, Yhdistynyt kuningaskunta, LE1 5WW
        • Research Site
      • London, Yhdistynyt kuningaskunta, SW3 6JJ
        • Research Site
      • London, Yhdistynyt kuningaskunta, SE1 9RT
        • Research Site
      • Manchester, Yhdistynyt kuningaskunta, M20 4BX
        • Research Site
      • Oxford, Yhdistynyt kuningaskunta, OX3 7LJ
        • Research Site
      • Preston, Yhdistynyt kuningaskunta, PR2 9HT
        • Research Site
      • Southampton, Yhdistynyt kuningaskunta, SO16 6YD
        • Research Site
  • Yhdysvallat
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Yhdysvallat, 35243
        • Research Site
      • Mobile, Alabama, Yhdysvallat, 36608
        • Research Site
    • California
      • Beverly Hills, California, Yhdysvallat, 90211
        • Research Site
      • Duarte, California, Yhdysvallat, 91010
        • Research Site
      • Encinitas, California, Yhdysvallat, 92024
        • Research Site
      • La Jolla, California, Yhdysvallat, 92037
        • Research Site
      • Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90025
        • Research Site
      • Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90024
        • Research Site
      • Riverside, California, Yhdysvallat, 92505
        • Research Site
      • San Francisco, California, Yhdysvallat, 94115
        • Research Site
      • San Francisco, California, Yhdysvallat, 94117
        • Research Site
      • Santa Monica, California, Yhdysvallat, 90404
        • Research Site
    • Florida
      • Miami, Florida, Yhdysvallat, 33136
        • Research Site
      • Miami Beach, Florida, Yhdysvallat, 33140
        • Research Site
      • Orlando, Florida, Yhdysvallat, 32806
        • Research Site
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Yhdysvallat, 30322
        • Research Site
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60637
        • Research Site
      • Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60611
        • Research Site
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Yhdysvallat, 40202
        • Research Site
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21237
        • Research Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02215
        • Research Site
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Yhdysvallat, 48201
        • Research Site
    • Minnesota
      • Fridley, Minnesota, Yhdysvallat, 55432
        • Research Site
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Yhdysvallat, 63110-1093
        • Research Site
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Yhdysvallat, 07601
        • Research Site
    • New York
      • Buffalo, New York, Yhdysvallat, 14263
        • Research Site
      • New York, New York, Yhdysvallat, 10016
        • Research Site
      • New York, New York, Yhdysvallat, 10032
        • Research Site
      • New York, New York, Yhdysvallat, 10065
        • Research Site
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Yhdysvallat, 45209
        • Research Site
      • Cleveland, Ohio, Yhdysvallat, 44195
        • Research Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19107
        • Research Site
      • Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19111
        • Research Site
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15232
        • Research Site
    • Tennessee
      • Germantown, Tennessee, Yhdysvallat, 38138
        • Research Site
      • Knoxville, Tennessee, Yhdysvallat, 37920
        • Research Site
      • Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37232
        • Research Site
    • Texas
      • Dallas, Texas, Yhdysvallat, 75246
        • Research Site
    • Utah
      • Murray, Utah, Yhdysvallat, 84107
        • Research Site
      • Salt Lake City, Utah, Yhdysvallat, 84112
        • Research Site
    • Washington
      • Seattle, Washington, Yhdysvallat, 98109-1023
        • Research Site

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta - 95 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

  • Ikä ≥ 18 vuotta, joilla on histologisesti vahvistettu melanoomadiagnoosi ja vaihe IIIB–IVM1c, joille leikkausta ei suositella.
  • Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus, ja heillä on oltava kandidaatti leesionsisäiseen hoitoon ihon, ihonalaisen tai solmukohtaisen leesion yhteydessä.
  • Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
  • Riittävä hematologinen, maksan, munuaisten ja hyytymisen toiminta.
  • Potilaat, joilla on seriini/treoniiniproteiinikinaasi B-Raf V600 (BRAFV600) villityypin kasvaimia, eivät saa olla saaneet aiempaa systeemistä syöpähoitoa, joka koostuu kemoterapiasta, immunoterapiasta tai kohdistetusta hoidosta, joka on annettu ei-adjuvanttiympäristössä ei-leikkausvaiheen IIIB-IVM1c-melanooman hoitoon. .
  • Potilaat, joilla on B-Raf V600 (BRAFV600) mutatoituneita kasvaimia ja jotka ovat saaneet aikaisempaa BRAF-inhibiittorihoitoa joko yksinään tai yhdessä mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasikinaasin (MEK) estäjän kanssa, ovat kelpoisia.
  • Koehenkilöitä, jotka ovat saaneet aiempaa adjuvanttihoitoa melanoomaan, ei suljeta pois (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta interferoni, ipilimumabi, raajan infuusio/perfuusio tai tutkimusaineiden käyttö adjuvanttiasetuksissa), paitsi että aiempi adjuvanttihoito ohjelmoitujen estäjien kanssa solukuolema-1 (PD-1) tai ohjelmoitu solukuolemaligandi 1 (PD-L1) ei ole sallittu. Jos koehenkilö kuitenkin sai adjuvanttihoitoa, potilaan tulee olla lääkitty terapiaan vähintään 28 päivää ennen ilmoittautumista.
  • Koehenkilöillä on oltava kasvainnäyte, joka on riittävä PD-L1-arviointiin ennen satunnaistamista.

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:

  • Koehenkilöillä ei saa olla kliinisesti aktiivisia aivometastaaseja.
  • Koehenkilöillä ei saa olla primaarista uveal- tai limakalvomelanoomaa, anamneesia tai näyttöä melanoomasta, joka liittyy immuunipuutostiloihin, tai muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 3 vuoden aikana.
  • Potilaita ei ehkä ole aiemmin hoidettu talimogeenilaherparepvekillä, millään muulla onkolyyttisellä viruksella, pembrolitsumabilla tai millään muulla PD-1:n, PD-L1:n tai PD-L2:n estäjillä.
  • Koehenkilöillä ei saa olla historiaa tai näyttöä oireellisesta autoimmuunikeuhkotulehduksesta, munuaiskerästulehduksesta, vaskuliitista, muusta oireellisesta autoimmuunisairaudesta, dokumentoidusta autoimmuunisairaudesta tai systeemistä hoitoa vaativasta oireyhtymästä viimeisen kahden vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, steroidien tai immunosuppressiivisten aineiden käyttö ) lukuun ottamatta vitiligoa tai parantunutta lapsuuden astmaa/atopiaa tai näyttöä kliinisesti merkittävästä immunosuppressiosta.
  • Potilailla ei saa olla aktiivisia herpeettisiä ihovaurioita tai aikaisempia herpeettisen infektion komplikaatioita, eivätkä ne saa vaatia ajoittaista tai kroonista hoitoa antiherpeettisellä lääkkeellä (esim. asykloviiri), lukuun ottamatta ajoittaista paikallista käyttöä.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Satunnaistettu
  • Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
  • Naamiointi: Kaksinkertainen

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Vaihe 1b: Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi
Osallistujat saivat talimogeenilaherparepvekia alkuannoksena, joka oli enintään 4 ml 106 plakkia muodostavaa yksikköä (PFU)/ml leesionsisäisenä injektiona. Seuraavat talimogeenilaherparepvekin annokset 4 ml:aan asti 108 PFU/ml aloitettiin 3 viikkoa ensimmäisen annoksen jälkeen ja annettiin 2 viikon välein, kunnes injektoitavat leesiot hävisivät, täydellinen vaste (CR), vahvistettu taudin eteneminen (PD) modifioitua immuunijärjestelmää kohti. liittyvät vastekriteerit (irRC), tutkimushoidon intoleranssi, 24 kuukautta ensimmäisen pembrolitsumabiannoksen päivämäärästä tai tutkimuksen päättymisestä sen mukaan, kumpi tapahtui ensin. Osallistujat saivat myös 200 mg pembrolitsumabia suonensisäisesti 2 viikon välein alkaen kolmannesta talimogeenilaherparepvec-annoksesta (viikko 6), kunnes varmistettiin PD modifioitua irRC:tä kohti, hoidon intoleranssi, 24 kuukautta ensimmäisestä annoksesta tai tutkimuksen päättymisestä riippuen siitä, kumpi tapahtui. ensimmäinen.
Lääke: Talimogene Laherparepvec
Talimogeeni laherparepvec annettuna kasvaimensisäisenä injektiona
Muut nimet:
  • IMLYGIC®
  • OncoVEX^GM-CSF
  • T-VEC
Lääke: Pembrolitsumabi
Annetaan 200 mg:n annoksena suonensisäisenä infuusiona noin 30 minuutin aikana.
Muut nimet:
  • MK-3475
  • Keytruda®
Placebo Comparator: Vaihe 3: plasebo + pembrolitsumabi
Osallistujat saivat enintään 4 ml lumelääkettä talimogeenilaherparepvekin yhdistelmänä leesionsisäisenä injektiona viikon 0 päivänä. Seuraavat plaseboannokset (enintään 4 ml) aloitettiin 3 viikkoa ensimmäisen annoksen jälkeen ja niitä annettiin joka toinen viikko viidenteen injektioon asti (viikko 9). ), ja sen jälkeen synkronisesti pembrolitsumabin kanssa joka kolmas viikko, kunnes injektoitavat leesiot häviävät, täydellinen vaste modifioituja immuunivastekriteerejä kohti, jotka simuloivat vasteen arviointikriteereitä kiinteissä kasvaimissa (irRC-RECIST) (iCR), vahvistettu iPD modifioitua irRC-RECISTiä kohti, tutkimushoidon sietokyvyttömyys, 24 kuukautta ensimmäisen lumelääkkeen annoksen päivämäärästä tai tutkimuksen päättymisestä sen mukaan, kumpi tapahtui ensin. Osallistujat saivat myös 200 mg pembrolitsumabia suonensisäisesti joka 3. viikko alkaen viikon 0 päivästä iPD:n varmistumiseen modifioitua irRC-RECISTiä kohti, hoidon intoleranssia, 24 kuukautta ensimmäisestä annoksesta tai tutkimuksen päättymiseen sen mukaan, kumpi tapahtui ensin.
Lääke: Pembrolitsumabi
Annetaan 200 mg:n annoksena suonensisäisenä infuusiona noin 30 minuutin aikana.
Muut nimet:
  • MK-3475
  • Keytruda®
Lääke: Plasebo
Annetaan intratumoraalisena injektiona
Kokeellinen: Vaihe 3: Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi
Osallistujat saivat talimogeenilaherparepvekia alkuannoksena, joka oli enintään 4 ml 106 PFU/ml leesionsisäisenä injektiona päivänä 1. Seuraavat talimogeenilaherparepvekin annokset 108 PFU/ml (enintään 4 ml) aloitettiin 3 viikkoa ensimmäisen annoksen jälkeen ja annettiin 2 viikon välein viidenteen talimogeenilaherparepvec-injektioon asti (viikko 9) ja sen jälkeen synkronisesti pembrolitsumabin kanssa 3 viikon välein. injektoivien leesioiden häviämiseen asti, iCR, vahvistettu iPD per modifioitua irRC-RECIST, tutkimushoidon intoleranssi, 24 kuukautta ensimmäisen talimogeenilaherparepvec-annoksen päivämäärästä tai tutkimuksen päättymisestä sen mukaan, kumpi tapahtui ensin. Osallistujat saivat myös 200 mg pembrolitsumabia suonensisäisesti joka 3. viikko alkaen viikon 0 päivästä iPD:n varmistumiseen modifioitua irRC-RECISTiä kohti, hoidon intoleranssia, 24 kuukautta ensimmäisestä annoksesta tai tutkimuksen päättymiseen sen mukaan, kumpi tapahtui ensin.
Lääke: Talimogene Laherparepvec
Talimogeeni laherparepvec annettuna kasvaimensisäisenä injektiona
Muut nimet:
  • IMLYGIC®
  • OncoVEX^GM-CSF
  • T-VEC
Lääke: Pembrolitsumabi
Annetaan 200 mg:n annoksena suonensisäisenä infuusiona noin 30 minuutin aikana.
Muut nimet:
  • MK-3475
  • Keytruda®

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Vaihe 1b: Osallistujien määrä, joilla on annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT)
Aikaikkuna: DLT-arviointijakso oli 6 viikkoa pembrolitsumabin ensimmäisestä annosta (viikko 6–12).

DLT määriteltiin mitä tahansa tutkimuslääkkeeseen liittyvää toksisuutta, joka täytti minkä tahansa seuraavista kriteereistä, jotka perustuvat Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -versioon 4.0:

  • Asteen 4 ei-hematologinen toksisuus.
  • Asteen 3 tai korkeampi pneumoniitti.
  • Asteen 3 ei-hematologinen toksisuus, joka kestää yli 3 päivää optimaalisesta tukihoidosta huolimatta, lukuun ottamatta asteen 3 väsymystä.
  • Kaikki asteen 3 tai korkeammat ei-hematologiset laboratorioarvot, jos tarvittiin lääketieteellistä hoitoa tai poikkeavuus johti sairaalahoitoon tai poikkeavuus jatkui yli viikon.
  • Kuumeinen neutropenia, aste 3 tai 4.
  • Trombosytopenia < 25 x 10^9/l, jos siihen liittyy verenvuototapahtuma, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, mutta vaati elektiivistä verihiutaleiden infuusiota, tai hengenvaaralliseen verenvuototapahtumaan, joka johti kiireelliseen hoitoon ja ottamaan tehohoitoon.
  • Asteen 5 toksisuus (eli kuolema).
  • Mikä tahansa muu sietämätön toksisuus, joka johtaa talimogeenilaherparepvekin tai pembrolitsumabin pysyvään lopettamiseen.
DLT-arviointijakso oli 6 viikkoa pembrolitsumabin ensimmäisestä annosta (viikko 6–12).
Vaihe 3: Progression Free Survival (PFS) Blinded Independent Central Review (BICR) -arvioinnissa Modified RECIST 1.1:n avulla
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta tietojen katkaisupäivään 2.3.2020; Mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 25,5 (0,6; 44,7) kuukautta lumelääke + pembrolitsumabi -haarassa ja 25,6 (0,3, 45,8) kuukautta Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi -haarassa.

PFS per modifioitua vasteen arviointikriteeriä kiinteiden kasvaimien (RECIST) versiossa 1.1 määritellään aikaväliksi satunnaistamisesta aiempaan etenevän sairauden (PD) tapahtumaan modifioitua RECIST 1.1:tä kohti tai mistä tahansa syystä johtuvaa kuolemaa.

PD: Kohdeleesioiden koon suureneminen alimmasta arvosta ≥ 20 % ja ≥ 5 mm absoluuttinen lisäys alimman yläpuolelle tai uuden leesion ilmaantuminen.

Mediaani PFS laskettiin Kaplan-Meier-menetelmällä. Osallistujat, joilla ei ollut tapahtumaa, sensuroitiin heidän viimeisessä arvioitavassa kasvainarvioinnissa, jos se oli saatavilla; muutoin satunnaistamispäivänä.

Ensisijainen PFS-analyysi määriteltiin suoritettavaksi, kun 407 PFS-tapahtumaa oli tapahtunut (tietojen katkaisupäivä 02.3.2020).
Satunnaistamisesta tietojen katkaisupäivään 2.3.2020; Mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 25,5 (0,6; 44,7) kuukautta lumelääke + pembrolitsumabi -haarassa ja 25,6 (0,3, 45,8) kuukautta Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi -haarassa.
Vaihe 3: Yleinen selviytyminen
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta tutkimuksen loppuun; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 34,8 (0,6; 58,3) kuukautta lumelääke + pembrolitsumabi -haarassa ja 36,8 (0,3, 58,4) kuukautta Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi -haarassa.

Kokonaiseloonjääminen (OS) määritellään ajanjaksoksi satunnaistamisesta kuolemaan mistä tahansa syystä.

Kokonaiseloonjäämisen mediaani laskettiin Kaplan-Meier-menetelmällä. Osallistujat, joilla ei ollut tapahtumaa, sensuroitiin heidän viimeisenä tiedossa olevana eläessään.
Satunnaistamisesta tutkimuksen loppuun; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 34,8 (0,6; 58,3) kuukautta lumelääke + pembrolitsumabi -haarassa ja 36,8 (0,3, 58,4) kuukautta Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi -haarassa.

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Vaihe 1b: Objektiivinen vasteprosentti (ORR)
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin viikolla 6 (ennen pembrolitsumabin aloittamista), viikolla 18 ja sen jälkeen joka 12. viikko, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; seuranta-ajan mediaani (vaihteluväli) oli 58,6 (1,4, 61,6) kuukautta.

ORR määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on paras kokonaisvaste (CR) tai osittainen vaste (PR) käyttämällä modifioituja immuunivasteen kriteerejä (irRC) tutkijan arvioiden mukaan.

CR määriteltiin kaikkien leesioiden katoamiseksi; PR määriteltiin kasvaimen alueen pienenemiseksi ≥ 50 % verrattuna lähtötasoon, vasteen on täytynyt vahvistaa toisella, peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikon välein.

Röntgenkuvaus leesioiden arvioimiseksi suoritettiin käyttämällä tietokonetomografiaa (CT), positroniemissiotomografiaa (PET), magneettikuvausta (MRI) tai ultraääntä. Ihonalaisten, ihonalaisten ja tunnustettavissa olevien solmukudoskasvainten leesioiden kliininen mittaus suoritettiin jarrusatulalla.
Kasvainarvioinnit suoritettiin viikolla 6 (ennen pembrolitsumabin aloittamista), viikolla 18 ja sen jälkeen joka 12. viikko, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; seuranta-ajan mediaani (vaihteluväli) oli 58,6 (1,4, 61,6) kuukautta.
Vaihe 1b: paras kokonaisvaste (BOR)
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin viikolla 6 (ennen pembrolitsumabin aloittamista), viikolla 18 ja sen jälkeen joka 12. viikko, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; seuranta-ajan mediaani (vaihteluväli) oli 58,6 (1,4, 61,6) kuukautta.

Paras kokonaisvaste määritellään parhaaksi yleiseksi käyntivasteeksi seuraavassa järjestyksessä: CR, PR, stabiili sairaus (SD), etenevä sairaus (PD) tai arvioimaton (UE), joka perustuu tutkijan arvioon käyttämällä modifioitua irRC:tä alkuun asti myöhemmästä syövän vastaisesta hoidosta.

CR määriteltiin kaikkien leesioiden katoamiseksi; PR määriteltiin kasvaimen alueen pienenemiseksi ≥ 50 % verrattuna lähtötasoon; PD määriteltiin kasvaimen pinta-alan kasvuksi ≥ 25 % suhteessa mataliin; ja SD määriteltiin tulokseksi, joka ei täytä vasteen tai PD:n kriteerejä ja joka oli kulunut ≥ 77 päivää ilmoittautumisen jälkeen. Vastaukset ja PD on vahvistettava toisella, peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikon välein.
Kasvainarvioinnit suoritettiin viikolla 6 (ennen pembrolitsumabin aloittamista), viikolla 18 ja sen jälkeen joka 12. viikko, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; seuranta-ajan mediaani (vaihteluväli) oli 58,6 (1,4, 61,6) kuukautta.
Vaihe 1b: Kestävä vastenopeus (DRR)
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin viikolla 6 (ennen pembrolitsumabin aloittamista), viikolla 18 ja sen jälkeen joka 12. viikko, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; seuranta-ajan mediaani (vaihteluväli) oli 58,6 (1,4, 61,6) kuukautta.

DRR määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on paras kokonaisvaste CR tai PR käyttämällä modifioitua irRC-arviointia tutkijaa kohden, ja vasteen kesto on vähintään 6 kuukautta.

CR määriteltiin kaikkien leesioiden katoamiseksi; PR määriteltiin kasvaimen alueen pienenemiseksi ≥ 50 % verrattuna lähtötasoon, vasteen on täytynyt vahvistaa toisella, peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikon välein.
Kasvainarvioinnit suoritettiin viikolla 6 (ennen pembrolitsumabin aloittamista), viikolla 18 ja sen jälkeen joka 12. viikko, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; seuranta-ajan mediaani (vaihteluväli) oli 58,6 (1,4, 61,6) kuukautta.
Vaihe 1b: vasteen kesto (DOR)
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin viikolla 6 (ennen pembrolitsumabin aloittamista), viikolla 18 ja sen jälkeen joka 12. viikko, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; seuranta-ajan mediaani (vaihteluväli) oli 58,6 (1,4, 61,6) kuukautta.

Vasteen kesto (DOR) määritellään ajaksi alkuperäisen vasteen (CR tai PR), joka myöhemmin vahvistetaan, päivämäärästä varmistetun PD:n tai kuoleman aikaisempaan. Osallistujat, jotka eivät olleet lopettaneet vastaustaan ​​analyysin aikaan, sensuroitiin heidän viimeisessä arvioitavassa kasvainarvioinnissa ennen ensimmäisen myöhemmän syöpähoidon aloittamista.

CR määriteltiin kaikkien leesioiden katoamiseksi; PR määriteltiin kasvaimen alueen pienenemiseksi ≥ 50 % verrattuna lähtötasoon; PD määriteltiin kasvaimen pinta-alan kasvuksi ≥ 25 % suhteessa mataliin. Vasteen ja PD:n on oltava vahvistettu toisella, peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikon välein.
Kasvainarvioinnit suoritettiin viikolla 6 (ennen pembrolitsumabin aloittamista), viikolla 18 ja sen jälkeen joka 12. viikko, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; seuranta-ajan mediaani (vaihteluväli) oli 58,6 (1,4, 61,6) kuukautta.
Vaihe 1b: Taudin torjuntanopeus (DCR)
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin viikolla 6 (ennen pembrolitsumabin aloittamista), viikolla 18 ja sen jälkeen joka 12. viikko, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; seuranta-ajan mediaani (vaihteluväli) oli 58,6 (1,4, 61,6) kuukautta.

DCR määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on paras kokonaisvaste CR, PR tai SD käyttämällä modifioitua irRC:tä tutkijakohtaista arviointia kohti.

CR määriteltiin kaikkien leesioiden katoamiseksi; PR määriteltiin kasvaimen alueen pienenemiseksi ≥ 50 % verrattuna lähtötasoon, vasteen on täytynyt vahvistaa toisella, peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikon välein; ja SD määriteltiin tulokseksi, joka ei täytä vasteen tai PD:n kriteerejä ja joka oli kulunut ≥ 84 päivää ilmoittautumisen jälkeen.
Kasvainarvioinnit suoritettiin viikolla 6 (ennen pembrolitsumabin aloittamista), viikolla 18 ja sen jälkeen joka 12. viikko, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; seuranta-ajan mediaani (vaihteluväli) oli 58,6 (1,4, 61,6) kuukautta.
Vaihe 1b: Progression-free Survival (PFS)
Aikaikkuna: Ensimmäisestä annoksesta tutkimuksen loppuun; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 70,6 (1,4, 74,5) kuukautta.
Etenemisvapaa eloonjääminen määritellään ajaksi ensimmäisestä annoksesta aikaisempaan vahvistettuun PD-tapahtumaan modifioitua irRC:tä tai mistä tahansa syystä johtuvaa kuolemaa kohti. PFS arvioitiin Kaplan-Meier-menetelmällä. Osallistujat, joilla ei ollut tapahtumaa, sensuroitiin heidän viimeisessä arvioitavassa kasvainarvioinnissa.
Ensimmäisestä annoksesta tutkimuksen loppuun; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 70,6 (1,4, 74,5) kuukautta.
Vaihe 1b: kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Ensimmäisestä annoksesta tutkimuksen loppuun; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 70,6 (1,4, 74,5) kuukautta.

Kokonaiseloonjäämisaika määritellään aikaväliksi ensimmäisestä annoksesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.

Käyttöjärjestelmä arvioitiin Kaplan-Meier-menetelmällä. Osallistujat, joilla ei ollut tapahtumaa, sensuroitiin heidän viimeisenä tiedossa olevana eläessään.
Ensimmäisestä annoksesta tutkimuksen loppuun; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 70,6 (1,4, 74,5) kuukautta.
Vaihe 3: Täydellinen vastenopeus arvioitiin modifioidulla irRC-RECIST:llä (iCRR)
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.

Täydellinen vasteprosentti RECIST 1.1:tä (irRC-RECIST) simuloivaa muokattua immuunivastekriteeriä (irRC) kohden määritetään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on paras kokonaisvaste täydellisestä vasteesta, joka on arvioitu käyttämällä modifioitua irRC-RECIST-menetelmää (iCR), jonka on arvioinut sokkoutettu riippumaton. keskitetty tarkistus.

iCR: Kaikkien leesioiden katoaminen (riippumatta siitä, mitattavissa tai ei ja onko lähtötaso vai uusi) ja vahvistus toistuvalla, peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikkoa kriteerien ensimmäisen täyttymisen jälkeen. Kaikissa patologisissa imusolmukkeissa (olipa kohde tai ei-kohde) on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin.

IrRC-RECIST 1.1:een tehdyt muutokset sisälsivät kohdeleesioiden ja uusien mitattavissa olevien leesioiden kokonaismäärän lisäämisen 10:een ja enintään 5 kohdeleesiota elintä kohden, ja kohdeleesioiden on täytynyt olla mitattavissa vain TT:llä tai MRI:llä.
Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.
Vaihe 3: Etenemisvapaa selviytyminen arvioitu modifioidulla irRC-RECIST:llä (iPFS)
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta tietojen katkaisupäivään 29.9.2020; seurannan mediaaniaika oli 30,6 (0,6, 53,0) kuukautta lumelääke + pembrolitsumabi -haarassa ja 31,4 (0,3, 52,5) kuukautta Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi -haarassa.

PFS per modifioitu irRC-RECIST määritellään aikaväliksi satunnaistamisesta aikaisempaan etenevän sairauden tapahtumaan, joka on arvioitu modifioidulla irRC-RECIST:llä (iPD) arvioituna sokkoutetulla riippumattomalla keskustarkastelulla tai mistä tahansa syystä johtuvasta kuolemasta.

iPD: Kasvaimen lisääntyminen ≥ 20 % ja vähintään 5 mm absoluuttinen lisäys suhteessa alimmalle tasolle (vähimmäisrekisteröity kasvaintaakka), joka vahvistetaan toistuvalla peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikkoa alkuperäisen havaitsemisen jälkeen.

Mediaani iPFS laskettiin Kaplan-Meier-menetelmällä. Osallistujat, joilla ei ollut tapahtumaa, sensuroitiin heidän viimeisessä arvioitavassa kasvainarvioinnissa, jos se oli saatavilla; muutoin satunnaistamispäivänä.

iPFS:n ensisijainen analyysi määriteltiin suoritettavaksi, kun iPFS-tapahtumaa oli tapahtunut 256 (tietojen katkaisupäivä 29.9.2020).
Satunnaistamisesta tietojen katkaisupäivään 29.9.2020; seurannan mediaaniaika oli 30,6 (0,6, 53,0) kuukautta lumelääke + pembrolitsumabi -haarassa ja 31,4 (0,3, 52,5) kuukautta Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi -haarassa.
Vaihe 3: Kokonaiseloonjääminen ilman vaiheen IVM1c osallistujia
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta tutkimuksen loppuun; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 34,8 (0,6; 58,3) kuukautta lumelääke + pembrolitsumabi -haarassa ja 36,8 (0,3, 58,4) kuukautta Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi -haarassa.

Kokonaiseloonjääminen määritellään ajanjaksoksi satunnaistamisesta kuolemaan mistä tahansa syystä.

Mediaani käyttöjärjestelmä laskettiin Kaplan-Meier-menetelmällä. Osallistujat, joilla ei ollut tapahtumaa, sensuroitiin viimeisenä tiedossa olevana elossa olevana päivänä.
Satunnaistamisesta tutkimuksen loppuun; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 34,8 (0,6; 58,3) kuukautta lumelääke + pembrolitsumabi -haarassa ja 36,8 (0,3, 58,4) kuukautta Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi -haarassa.
Vaihe 3: Objektiivisen vastenopeuden arviointi modifioidulla RECIST 1.1:llä
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.

ORR määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on paras kokonaisvaste (CR) tai osittainen vaste (PR) arvioituna modifioidulla RECIST-versiolla 1.1, arvioituna sokeutetulla riippumattomalla keskustarkastelulla.

CR määriteltiin kaikkien leesioiden katoamiseksi paitsi imusolmukkeiden lyhyen akselin < 10 mm; PR määriteltiin ≥ 30 %:n pienenemiseksi halkaisijoiden summassa kohdeleesioissa. CR:n tai PR:n vahvistusta ei vaadittu.

Perinteiseen RECIST 1.1:een tehdyt muutokset sisälsivät seuraavat: kohdevauriot olivat mitattavissa TT:llä tai MRI:llä; muuten niitä pidettiin ei-kohdevaurioina. Enintään 10 kohdeleesiota sallittiin, enintään 5 per elin.
Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.
Vaihe 3: Paras kokonaisvastaus arvioitu käyttämällä modifioitua RECISTiä 1.1
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.

BOR määritellään parhaaksi yleiseksi käyntivasteeksi PD:n ensimmäiseen kokonaiskäyntivasteeseen saakka seuraavassa järjestyksessä: CR, PR, SD, ei-CR/Ei-PD (NN), PD tai UE per modifioitu RECIST 1.1, BICR arvioi.

CR: Kaikkien leesioiden katoaminen paitsi imusolmukkeiden lyhyen akselin < 10 mm; PR: ≥ 30 % pienempi halkaisijoiden summa kohdevaurioissa. CR:n tai PR:n vahvistusta ei vaadittu; NN: ≥ 1 ei-kohdeleesion säilyminen ja/tai kasvainmerkkiainetason säilyminen normaalirajojen yläpuolella; SD: Kohdeleesioiden riittävä kutistuminen CR:n tai PR:n saamiseksi eikä riittävää lisääntymistä PD:n saamiseksi ja ≥ 84 päivää satunnaistamisen jälkeen; PD: Kohdeleesioiden tai uusien leesioiden lisääntyminen alimmasta arvosta ≥ 20 % tai ≥ 5 mm; Puuttuu: Mitään lähtötilanteen jälkeistä arviointia tai arvioita ensimmäisen myöhemmän syöpähoidon alussa tai sen jälkeen, mukaan lukien melanooman sisältäneen kohdeleesion täydellinen tai osittainen poistaminen/vähentäminen patologiaarvioinnissa tai patologian tuloksissa, ei ollut tiedossa.
Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.
Vaihe 3: Kestävä vastenopeus (DRR) arvioitu modifioidulla RECIST 1.1:llä
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.

DRR määritellään prosenttiosuutena osallistujista, joilla on CR tai PR per modifioitua RECIST 1.1 -arvoa, joka on arvioitu sokkoutetulla riippumattomalla keskustarkastuksella, ja vasteen kesto on ≥ 6 kuukautta.

CR määriteltiin kaikkien leesioiden katoamiseksi paitsi imusolmukkeiden lyhyen akselin < 10 mm; PR määriteltiin ≥ 30 %:n pienenemiseksi halkaisijoiden summassa kohdeleesioissa. CR:n tai PR:n vahvistusta ei vaadittu.
Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.
Vaihe 3: Vastauksen kesto (DOR) arvioitu käyttämällä modifioitua RECIST 1.1:tä
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta tietojen katkaisupäivään 29.9.2020; seurannan mediaaniaika oli 30,6 (0,6, 53,0) kuukautta lumelääke + pembrolitsumabi -haarassa ja 31,4 (0,3, 52,5) kuukautta Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi -haarassa.

Vasteen kesto (DOR) määritellään ajaksi CR:n tai PR:n alkuperäisen vasteen päivämäärästä PD:stä aikaisempaan modifioitua RECIST 1.1:tä tai kuolemaa kohti. Osallistujat, jotka eivät olleet lopettaneet vastaustaan ​​analyysin aikaan, sensuroitiin heidän viimeisenä arvioitavana kasvaimen arviointipäivänä ennen ensimmäisen myöhemmän syöpähoidon aloittamista.

CR määriteltiin kaikkien leesioiden katoamiseksi paitsi imusolmukkeiden lyhyen akselin < 10 mm; PR määriteltiin ≥ 30 %:n pienenemiseksi halkaisijoiden summassa kohdeleesioissa. CR:n tai PR:n vahvistusta ei vaadittu. PD määriteltiin ≥ 20 %:n tai ≥ 5 mm:n absoluuttiseksi lisäykseksi tavoiteleesioiden alimmasta ylätasosta tai minkä tahansa uuden leesion ilmaantumisesta.
Satunnaistamisesta tietojen katkaisupäivään 29.9.2020; seurannan mediaaniaika oli 30,6 (0,6, 53,0) kuukautta lumelääke + pembrolitsumabi -haarassa ja 31,4 (0,3, 52,5) kuukautta Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi -haarassa.
Vaihe 3: Disease Control Rate (DCR) -arviointi käyttäen RECISTiä 1.1
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.

Disease Control rate (DCR) modifioitua RECIST 1.1:tä kohti määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on paras kokonaisvaste CR, PR tai SD arvioituna sokeutetulla riippumattomalla keskustarkastelulla.

CR määriteltiin kaikkien leesioiden katoamiseksi paitsi imusolmukkeiden lyhyen akselin < 10 mm; PR määriteltiin ≥ 30 %:n pienenemiseksi halkaisijoiden summassa kohdeleesioissa. CR:n tai PR:n vahvistusta ei vaadittu. SD määriteltiin kohdeleesioiden riittämättömäksi kutistumiseksi CR:n tai PR:n saamiseksi eikä riittäväksi kasvuksi PD:n saamiseksi, kun satunnaistamisen jälkeen oli kulunut ≥ 84 päivää.
Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.
Vaihe 3: Objektiivisen vastenopeuden arviointi modifioidulla irRC-RECISTillä (iORR)
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.

Objektiivinen vasteprosentti muokattua irRC-RECIST-arvoa kohden määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on paras kokonaisvaste iCR tai osittainen vaste, joka on arvioitu käyttämällä modifioitua irRC-RECIST:tä (iPR), joka on arvioitu riippumattomalla sokkoutetulla keskustarkastelulla.

iCR: Kaikkien leesioiden katoaminen (riippumatta siitä, mitattavissa tai ei ja onko lähtötaso tai uusi) ja vahvistus toistuvalla, peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisestä dokumentaatiopäivästä. Kaikissa patologisissa imusolmukkeissa (olipa kohde tai ei-kohde) on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin.

iPR: Kasvaintaakan lasku ≥ 30 % verrattuna lähtötasoon, joka on vahvistettu peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisestä dokumentaatiosta.

IrRC-RECIST 1.1:een tehdyt muutokset sisälsivät kohdeleesioiden ja uusien mitattavissa olevien leesioiden kokonaismäärän lisäämisen 10:een ja enintään 5 kohdeleesiota elintä kohden, ja kohdevaurioiden on oltava mitattavissa vain TT- tai MRI-kuvauksella.
Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.
Vaihe 3: Paras kokonaisvastaus arvioitu käyttämällä modifioitua irRC-RECISTiä
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.

BOR määritellään parhaaksi yleiseksi käyntivasteeksi seuraavassa järjestyksessä: iCR, iPR, stabiili sairaus per modifioitu irRC-RECIST (iSD), iPD tai UE per modifioitu irRC-RECIST (iUE), arvioitu BICR:llä.

iCR: Kaikkien leesioiden katoaminen, jotka on vahvistettu peräkkäisellä arvioinnilla ≥ 4 viikon kuluttua ensimmäisestä dokumentaatiopäivästä. Minkä tahansa patologisen imusolmukkeen pienentäminen alle 10 mm:iin.

iPR: Kasvaintaakan lasku ≥ 30 % verrattuna lähtötasoon vahvistettu ≥ 4 viikkoa ensimmäisen dokumentoinnin jälkeen.

iPD: Kasvaintaakan lisääntyminen ≥ 20 % ja vähintään 5 mm absoluuttinen lisäys suhteessa alimmaiseen tasoon, vahvistettu ≥ 4 viikon kuluttua ensimmäisestä havaitsemisesta.

iSD: Ei riittävää kutistumista iCR:n tai iPR:n saamiseksi eikä riittävää lisäystä iPD:n saamiseksi ja ≥ 84 päivää satunnaistamisen jälkeen.

Puuttuu: Mitään lähtötilanteen jälkeistä arviointia tai arviointeja ensimmäisen myöhemmän syöpähoidon aloittamisen jälkeen, mukaan lukien melanooman sisältävän kohdeleesion täydellinen tai osittainen poistaminen/vähentäminen patologian arvioinnissa tai patologiatuloksissa, ei ollut tiedossa.
Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.
Vaihe 3: Kestävä vastenopeus arvioitu modifioidulla irRC-RECISTillä (iDRR)
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.

Kestävä vasteprosentti muokattua irRC-RECISTiä kohden määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on paras kokonaisvaste iCR tai iPR per modifioitua irRC-RECISTiä, joka on arvioitu riippumattomalla sokkoutetulla keskustarkastelulla vasteen keston ollessa ≥ 6 kuukautta.

iCR: Kaikkien leesioiden katoaminen (riippumatta siitä, mitattavissa tai ei ja onko lähtötaso tai uusi) ja vahvistus toistuvalla, peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisestä dokumentaatiopäivästä. Kaikissa patologisissa imusolmukkeissa (olipa kohde tai ei-kohde) on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin.

iPR: Kasvaintaakan lasku ≥ 30 % verrattuna lähtötasoon, joka on vahvistettu peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisestä dokumentaatiosta.
Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.
Vaihe 3: Vastauksen kesto arvioitu muokatun irRC-RECISTin (iDOR) avulla
Aikaikkuna: Satunnaistamisesta tietojen katkaisupäivään 29.9.2020; seurannan mediaaniaika oli 30,6 (0,6, 53,0) kuukautta lumelääke + pembrolitsumabi -haarassa ja 31,4 (0,3, 52,5) kuukautta Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi -haarassa.

Vasteen kesto muokattua irRC-RECISTä kohti määritellään ajaksi iCR:n tai iPR:n alkuperäisen vasteen päivästä, joka myöhemmin vahvistettiin, aikaisempaan iPD:stä per modifioitua irRC-RECISTiä, joka on arvioitu sokkoutetulla riippumattomalla keskustarkastelulla tai kuolemalla. Osallistujat, jotka eivät olleet lopettaneet vastaustaan ​​analyysin aikaan, sensuroitiin heidän viimeisenä arvioitavana kasvaimen arviointipäivänä ennen ensimmäisen myöhemmän syöpähoidon aloittamista.

iCR: Kaikkien leesioiden katoaminen (riippumatta siitä, mitattavissa tai ei ja onko lähtötaso tai uusi) ja vahvistus toistuvalla, peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisestä dokumentaatiopäivästä. Kaikissa patologisissa imusolmukkeissa (olipa kohde tai ei-kohde) on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin.

iPR: Kasvaintaakan lasku ≥ 30 % verrattuna lähtötasoon, joka on vahvistettu peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisestä dokumentaatiosta.
Satunnaistamisesta tietojen katkaisupäivään 29.9.2020; seurannan mediaaniaika oli 30,6 (0,6, 53,0) kuukautta lumelääke + pembrolitsumabi -haarassa ja 31,4 (0,3, 52,5) kuukautta Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi -haarassa.
Vaihe 3: Sairauden torjuntatiheys arvioitiin modifioidulla irRC-RECISTillä (iDCR)
Aikaikkuna: Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.

Sairauden hallinnan osuus modifioitua irRC-RECIST-testiä kohden määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on paras iCR-, iCR- tai iSD-vaste, joka on arvioitu käyttämällä modifioitua irRC-RECIST-menetelmää, joka on arvioitu sokeutetulla riippumattomalla keskustarkastuksella.

iCR: Kaikkien leesioiden katoaminen (riippumatta siitä, mitattavissa tai ei ja onko lähtötaso tai uusi) ja vahvistus toistuvalla, peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisestä dokumentaatiopäivästä. Kaikissa patologisissa imusolmukkeissa (olipa kohde tai ei-kohde) on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin.

iPR: Kasvaintaakan lasku ≥ 30 % verrattuna lähtötasoon, joka on vahvistettu peräkkäisellä arvioinnilla vähintään 4 viikon kuluttua ensimmäisestä dokumentaatiosta.

iSD: Ei riittävää kutistumista iCR:n tai iPR:n saamiseksi eikä riittävää nousua iPD:n saamiseksi, kun satunnaistamisen jälkeen on kulunut ≥ 84 päivää.
Kasvainarvioinnit suoritettiin 12 viikon välein hoidon aloittamisen jälkeen, kunnes varmistettiin PD tai uusi syöpähoito aloitettiin; mediaani (vaihteluväli) seuranta-aika oli 30,6 (0,6; 53,0) kuukautta ja 31,4 (0,3; 52,5) kuukautta kummassakin ryhmässä.
Vaihe 3: Muutos lähtötasosta Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestön elämänlaadun ydinmoduulissa (EORTC QLQ-C30) maailmanlaajuisen terveystilan (GHS) / elämänlaadun (QOL) pisteissä
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja päivä 1 viikoilla 3, 6, 9, 12, sitten 6 viikon välein tutkimushoidon loppuun asti; hoidon keston mediaani (vaihteluväli) oli 39,0 (0,1, 107,3) viikkoa lumelääke + pembrolitsumabi ja 54,1 (0,1, 109,6) viikkoa Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabiryhmässä.

Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestö Life Quality Questionnaire-C30 (EORTC QLQ-C30) on 30 kysymyksestä koostuva työkalu, jolla arvioidaan syöpäpotilaiden yleistä elämänlaatua. Se koostuu 15 alueesta: 1 globaali terveydentila/elämänlaatu-asteikko, 5 toiminta-asteikko ja 9 oireasteikko/kohde.

Maailmanlaajuinen terveys/QoL-asteikko koostuu kahdesta kysymyksestä, joissa osallistujia pyydetään arvioimaan yleisterveytensä ja elämänlaatunsa kuluneen viikon aikana asteikolla 1 (erittäin huono) 7 (erinomainen). GHS/QoL-ala-asteikon pistemäärä johdettiin kunkin pistemäärän keskiarvona, jonka jälkeen se muutettiin asteikolle 0–100, jossa korkeammat pisteet edustavat parempaa terveydentilaa ja positiivinen muutos lähtötasosta osoittaa paranemista.

Kokonaismuutos lähtötasosta (laskettu kaikista hoitokäynneistä) laskettiin käyttämällä rajoitettua maksimitodennäköisyyteen perustuvaa sekamallia toistuville mittauksille (MMRM) (katso mallin yksityiskohdat tilastollisen analyysin osiosta).
Lähtötilanne ja päivä 1 viikoilla 3, 6, 9, 12, sitten 6 viikon välein tutkimushoidon loppuun asti; hoidon keston mediaani (vaihteluväli) oli 39,0 (0,1, 107,3) viikkoa lumelääke + pembrolitsumabi ja 54,1 (0,1, 109,6) viikkoa Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabiryhmässä.
Hoidon yhteydessä ilmeneviä haittavaikutuksia (TEAE) saaneiden osallistujien määrä
Aikaikkuna: Ensimmäisestä annoksesta 30 päivään viimeisen annoksen jälkeen (90 päivää SAE-tapauksissa); mediaani (vaihteluväli) oli 48 (5,1, 110,1) viikkoa vaiheessa 1b, 39 (0,1, 107,3) viikkoa lumelääke + pembrolitsumabi ja 56 (0,1, 109,6) viikkoa vaiheessa 3 Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi.

Haittatapahtuma (AE) on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma kliinisen tutkimuksen kohteella, mukaan lukien olemassa olevan sairauden paheneminen. Tapahtumalla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tutkimushoitoon. TEAE:t sisältävät haitat ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta 30 päivään viimeisen annoksen jälkeen.

Vakava haittatapahtuma (SAE) on haittavaikutus, joka täyttää vähintään yhden seuraavista kriteereistä:

  • kohtalokas
  • hengenvaarallinen
  • sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä
  • johtanut jatkuvaan tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen
  • synnynnäinen poikkeama/sikiövaurio
  • muu lääketieteellisesti tärkeä vakava tapahtuma. Hoitoon liittyvät SAE:t ovat mitä tahansa SAE:ta, joka ilmenee ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta 90 päivään viimeisen annoksen jälkeen tai 30 päivää viimeisen annoksen jälkeen, jos uusi syöpähoito aloitettiin sen mukaan, kumpi oli aikaisempi.

AE-t arvioitiin vakavuuden mukaan käyttämällä CTCAE-versiota 4.0, jossa aste 1 = lievä; Arvosana 2 = kohtalainen; Aste 3 = vaikea; luokka 4 = hengenvaarallinen; Arvosana 5 = kohtalokas.
Ensimmäisestä annoksesta 30 päivään viimeisen annoksen jälkeen (90 päivää SAE-tapauksissa); mediaani (vaihteluväli) oli 48 (5,1, 110,1) viikkoa vaiheessa 1b, 39 (0,1, 107,3) viikkoa lumelääke + pembrolitsumabi ja 56 (0,1, 109,6) viikkoa vaiheessa 3 Talimogene Laherparepvec + pembrolitsumabi.

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Amgen

Yhteistyökumppanit

Merck Sharp & Dohme LLC

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Hyödyllisiä linkkejä

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Maanantai 8. joulukuuta 2014

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Torstai 11. maaliskuuta 2021

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Torstai 11. maaliskuuta 2021

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Perjantai 26. syyskuuta 2014

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 9. lokakuuta 2014

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Maanantai 13. lokakuuta 2014

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Maanantai 14. marraskuuta 2022

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 10. marraskuuta 2022

Viimeksi vahvistettu

Tiistai 1. marraskuuta 2022

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 20110265
  • 2014-000185-22 (EudraCT-numero)
  • KEYNOTE-034 (Muu tunniste: Merck Sharp & Dohme Corp.)

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

Joo

IPD-suunnitelman kuvaus

Yksittäisten potilastietojen tunnistamattomat muuttujat, jotka ovat tarpeen tietyn tutkimuskysymyksen käsittelemiseksi hyväksytyssä tiedonjakopyynnössä

IPD-jaon aikakehys

Tähän tutkimukseen liittyvät tiedonjakopyynnöt otetaan huomioon 18 kuukauden kuluttua tutkimuksen päättymisestä ja joko 1) tuotteelle ja käyttöaiheelle (tai muulle uudelle käytölle) on myönnetty myyntilupa sekä Yhdysvalloissa että Euroopassa tai 2) kliininen kehitys tuote ja/tai käyttöaihe lakkaa, eikä tietoja toimiteta valvontaviranomaisille. Tätä tutkimusta koskevien tietojen jakamispyynnön lähettämiselle ei ole päättymispäivää.

IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit

Pätevät tutkijat voivat lähettää pyynnön, joka sisältää tutkimuksen tavoitteet, Amgen-tuotteen (tuotteet) ja Amgen-tutkimuksen/tutkimukset laajuuden, päätepisteet/kiinnostavat tulokset, tilastollisen analyysisuunnitelman, tietovaatimukset, julkaisusuunnitelman ja tutkijan tai tutkijoiden pätevyyden. Yleisesti ottaen Amgen ei hyväksy yksittäisiä potilastietoja koskevia ulkoisia pyyntöjä, joiden tarkoituksena on arvioida uudelleen tuotemerkinnöissä jo käsiteltyjä turvallisuus- ja tehokysymyksiä. Pyynnöt tarkastelee sisäisten neuvonantajien komitea, ja jos niitä ei hyväksytä, tietojen jakamisesta riippumaton arviointipaneeli voi edelleen käsitellä niitä. Hyväksymisen jälkeen tutkimuskysymyksen ratkaisemiseen tarvittavat tiedot toimitetaan tiedonjakosopimuksen ehtojen mukaisesti. Tämä voi sisältää anonymisoituja yksittäisiä potilastietoja ja/tai saatavilla olevia tukiasiakirjoja, jotka sisältävät analyysikoodin fragmentteja, jos niitä on analyysispesifikaatioissa. Tarkemmat tiedot löytyvät alla olevasta linkistä.

IPD-jakamista tukeva tietotyyppi

  • Tutkimuspöytäkirja
  • Tilastollinen analyysisuunnitelma (SAP)
  • Ilmoitettu suostumuslomake (ICF)
  • Kliinisen tutkimuksen raportti (CSR)

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Joo

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Talimogene Laherparepvec

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Morocco

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa