Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Pembrolizumab s talimogenem Laherparepvecem nebo placebem u neresekovaného melanomu (MASTERKEY-265)

10. listopadu 2022 aktualizováno: Amgen

Fáze 1b/3, multicentrická, studie talimogenu Laherparepvec v kombinaci s pembrolizumabem (MK-3475) pro léčbu neresekovatelného melanomu stadia IIIB až IVM1c (MASTERKEY-265)

Primárními cíli fáze 1b části studie je vyhodnotit bezpečnost, hodnocenou incidencí toxicity limitující dávku (DLT), talimogenu laherparepvec v kombinaci s pembrolizumabem u dospělých s dosud neléčeným, neresekovatelným melanomem stadia IIIB až IVM1c.

Primárním cílem fáze 3 je vyhodnotit účinnost talimogenu laherparepvec s pembrolizumabem oproti placebu s pembrolizumabem, jak bylo hodnoceno přežitím bez progrese (PFS) (hodnocení odpovědi zaslepeným nezávislým centrálním přehledem s použitím modifikovaných kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] 1.1) a celkové přežití (OS).

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

713

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Austrálie
    • New South Wales
      • North Sydney, New South Wales, Austrálie, 2060
        • Research Site
      • Waratah, New South Wales, Austrálie, 2298
        • Research Site
      • Wollongong, New South Wales, Austrálie, 2500
        • Research Site
    • Queensland
      • Southport, Queensland, Austrálie, 4215
        • Research Site
      • Woolloongabba, Queensland, Austrálie, 4102
        • Research Site
    • South Australia
      • Woodville South, South Australia, Austrálie, 5011
        • Research Site
    • Victoria
      • Geelong, Victoria, Austrálie, 3220
        • Research Site
      • Heidelberg, Victoria, Austrálie, 3084
        • Research Site
      • Melbourne, Victoria, Austrálie, 3000
        • Research Site
      • Prahran, Victoria, Austrálie, 3181
        • Research Site
    • Western Australia
      • Murdoch, Western Australia, Austrálie, 6150
        • Research Site
  • Belgie
      • Bruxelles, Belgie, 1200
        • Research Site
      • Liege, Belgie, 4000
        • Research Site
  • Finsko
      • Helsinki, Finsko, 00290
        • Research Site
  • Francie
      • Bordeaux Cedex, Francie, 33075
        • Research Site
      • Grenoble Cedex 9, Francie, 38043
        • Research Site
      • Lille, Francie, 59037
        • Research Site
      • Lyon cedex 08, Francie, 69373
        • Research Site
      • Marseille cedex 05, Francie, 13385
        • Research Site
      • Nantes Cedex 1, Francie, 44093
        • Research Site
      • Paris, Francie, 75010
        • Research Site
      • Pierre Benite Cedex, Francie, 69495
        • Research Site
      • Toulouse cedex 9, Francie, 31059
        • Research Site
      • Vandoeuvre les Nancy, Francie, 54511
        • Research Site
  • Holandsko
      • Amsterdam, Holandsko, 1066 CX
        • Research Site
      • Amsterdam, Holandsko, 1081 HV
        • Research Site
      • Groningen, Holandsko, 9713 GZ
        • Research Site
      • Nijmegen, Holandsko, 6525 GA
        • Research Site
  • Itálie
      • Bergamo, Itálie, 24127
        • Research Site
      • Brescia, Itálie, 25123
        • Research Site
      • Meldola FC, Itálie, 47014
        • Research Site
      • Milano, Itálie, 20141
        • Research Site
      • Milano, Itálie, 20133
        • Research Site
      • Siena, Itálie, 53100
        • Research Site
  • Jižní Afrika
      • Kraaifontein, Jižní Afrika, 7570
        • Research Site
      • Pretoria, Jižní Afrika, 0002
        • Research Site
      • Pretoria, Jižní Afrika, 0081
        • Research Site
    • Gauteng
      • Groenkloof, Gauteng, Jižní Afrika, 0181
        • Research Site
      • Johannesburg, Gauteng, Jižní Afrika, 2196
        • Research Site
      • Parktown, Gauteng, Jižní Afrika, 2193
        • Research Site
  • Kanada
      • Quebec, Kanada, G1R 2J6
        • Research Site
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 1Z2
        • Research Site
    • Ontario
      • Kingston, Ontario, Kanada, K7L 2V7
        • Research Site
      • London, Ontario, Kanada, N6A 4L6
        • Research Site
      • Ottawa, Ontario, Kanada, K1H 8L6
        • Research Site
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Research Site
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Kanada, H3T 1E2
        • Research Site
  • Korejská republika
      • Seoul, Korejská republika, 03722
        • Research Site
      • Seoul, Korejská republika, 05505
        • Research Site
  • Maďarsko
      • Budapest, Maďarsko, 1122
        • Research Site
      • Pecs, Maďarsko, 7632
        • Research Site
      • Szeged, Maďarsko, 6720
        • Research Site
  • Německo
      • Berlin, Německo, 10117
        • Research Site
      • Dresden, Německo, 01307
        • Research Site
      • Erlangen, Německo, 91054
        • Research Site
      • Essen, Německo, 45147
        • Research Site
      • Hannover, Německo, 30625
        • Research Site
      • Heidelberg, Německo, 69120
        • Research Site
      • Kiel, Německo, 24105
        • Research Site
      • Leipzig, Německo, 04103
        • Research Site
      • Mainz, Německo, 55131
        • Research Site
      • Mannheim, Německo, 68167
        • Research Site
      • München, Německo, 80337
        • Research Site
      • Regensburg, Německo, 93053
        • Research Site
      • Tübingen, Německo, 72076
        • Research Site
      • Würzburg, Německo, 97080
        • Research Site
  • Polsko
      • Bielsko-Biala, Polsko, 43-300
        • Research Site
      • Bydgoszcz, Polsko, 85-796
        • Research Site
      • Gdansk, Polsko, 80-952
        • Research Site
      • Konin, Polsko, 62-500
        • Research Site
      • Krakow, Polsko, 31-501
        • Research Site
      • Poznan, Polsko, 60-848
        • Research Site
      • Poznan, Polsko, 61-866
        • Research Site
      • Szczecin, Polsko, 71-730
        • Research Site
      • Warszawa, Polsko, 02-781
        • Research Site
      • Wroclaw, Polsko, 50-368
        • Research Site
  • Portugalsko
      • Almada, Portugalsko, 2801-951
        • Research Site
      • Lisboa, Portugalsko, 1649-035
        • Research Site
      • Lisboa, Portugalsko, 1099-023
        • Research Site
      • Porto, Portugalsko, 4200-072
        • Research Site
  • Rakousko
      • Graz, Rakousko, 8036
        • Research Site
      • Innsbruck, Rakousko, 6020
        • Research Site
      • Salzburg, Rakousko, 5020
        • Research Site
      • Wien, Rakousko, 1090
        • Research Site
  • Ruská Federace
      • Moscow, Ruská Federace, 115478
        • Research Site
      • Saint-Petersburg, Ruská Federace, 197758
        • Research Site
  • Spojené království
      • Birmingham, Spojené království, B15 2TH
        • Research Site
      • Guildford, Spojené království, GU2 7XX
        • Research Site
      • Leeds, Spojené království, LS9 7TF
        • Research Site
      • Leicester, Spojené království, LE1 5WW
        • Research Site
      • London, Spojené království, SW3 6JJ
        • Research Site
      • London, Spojené království, SE1 9RT
        • Research Site
      • Manchester, Spojené království, M20 4BX
        • Research Site
      • Oxford, Spojené království, OX3 7LJ
        • Research Site
      • Preston, Spojené království, PR2 9HT
        • Research Site
      • Southampton, Spojené království, SO16 6YD
        • Research Site
  • Spojené státy
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Spojené státy, 35243
        • Research Site
      • Mobile, Alabama, Spojené státy, 36608
        • Research Site
    • California
      • Beverly Hills, California, Spojené státy, 90211
        • Research Site
      • Duarte, California, Spojené státy, 91010
        • Research Site
      • Encinitas, California, Spojené státy, 92024
        • Research Site
      • La Jolla, California, Spojené státy, 92037
        • Research Site
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90025
        • Research Site
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90024
        • Research Site
      • Riverside, California, Spojené státy, 92505
        • Research Site
      • San Francisco, California, Spojené státy, 94115
        • Research Site
      • San Francisco, California, Spojené státy, 94117
        • Research Site
      • Santa Monica, California, Spojené státy, 90404
        • Research Site
    • Florida
      • Miami, Florida, Spojené státy, 33136
        • Research Site
      • Miami Beach, Florida, Spojené státy, 33140
        • Research Site
      • Orlando, Florida, Spojené státy, 32806
        • Research Site
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
        • Research Site
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Spojené státy, 60637
        • Research Site
      • Chicago, Illinois, Spojené státy, 60611
        • Research Site
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Spojené státy, 40202
        • Research Site
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21237
        • Research Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
        • Research Site
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Spojené státy, 48201
        • Research Site
    • Minnesota
      • Fridley, Minnesota, Spojené státy, 55432
        • Research Site
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Spojené státy, 63110-1093
        • Research Site
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Spojené státy, 07601
        • Research Site
    • New York
      • Buffalo, New York, Spojené státy, 14263
        • Research Site
      • New York, New York, Spojené státy, 10016
        • Research Site
      • New York, New York, Spojené státy, 10032
        • Research Site
      • New York, New York, Spojené státy, 10065
        • Research Site
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Spojené státy, 45209
        • Research Site
      • Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44195
        • Research Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19107
        • Research Site
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19111
        • Research Site
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Spojené státy, 15232
        • Research Site
    • Tennessee
      • Germantown, Tennessee, Spojené státy, 38138
        • Research Site
      • Knoxville, Tennessee, Spojené státy, 37920
        • Research Site
      • Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37232
        • Research Site
    • Texas
      • Dallas, Texas, Spojené státy, 75246
        • Research Site
    • Utah
      • Murray, Utah, Spojené státy, 84107
        • Research Site
      • Salt Lake City, Utah, Spojené státy, 84112
        • Research Site
    • Washington
      • Seattle, Washington, Spojené státy, 98109-1023
        • Research Site
  • Česko
      • Brno, Česko, 656 53
        • Research Site
      • Olomouc, Česko, 775 20
        • Research Site
      • Ostrava-Poruba, Česko, 708 52
        • Research Site
      • Praha 10, Česko, 100 34
        • Research Site
      • Praha 2, Česko, 128 08
        • Research Site
      • Praha 8, Česko, 180 81
        • Research Site
  • Řecko
      • Athens, Řecko, 11527
        • Research Site
      • Athens, Řecko, 18547
        • Research Site
      • Heraklion - Crete, Řecko, 71110
        • Research Site
      • Ioannina, Řecko, 45500
        • Research Site
      • Thessaloniki, Řecko, 54622
        • Research Site
  • Španělsko
      • Madrid, Španělsko, 28046
        • Research Site
      • Madrid, Španělsko, 28009
        • Research Site
      • Madrid, Španělsko, 28050
        • Research Site
    • Cataluña
      • Badalona, Cataluña, Španělsko, 08916
        • Research Site
      • Barcelona, Cataluña, Španělsko, 08036
        • Research Site
    • Comunidad Valenciana
      • Valencia, Comunidad Valenciana, Španělsko, 46014
        • Research Site
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Španělsko, 31008
        • Research Site
    • País Vasco
      • San Sebastian, País Vasco, Španělsko, 20014
        • Research Site
  • Švýcarsko
      • Bellinzona, Švýcarsko, 6500
        • Research Site
      • Bern, Švýcarsko, 3010
        • Research Site
      • Geneva 14, Švýcarsko, 1211
        • Research Site
      • Lausanne, Švýcarsko, 1011
        • Research Site
      • Zürich, Švýcarsko, 8091
        • Research Site

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 95 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Klíčová kritéria pro zařazení:

  • Věk ≥ 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou melanomu a stadia IIIB až IVM1c, u kterých se operace nedoporučuje.
  • Subjekty musí mít měřitelné onemocnění a být kandidátem na intralézní podávání terapie do kožních, subkutánních nebo nodálních lézí.
  • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
  • Přiměřená hematologická, jaterní, renální a koagulační funkce.
  • Subjekty se serin/threonin protein kinázou B-Raf V600 (BRAFV600) divokého typu nesměly podstoupit žádnou předchozí systémovou protinádorovou léčbu sestávající z chemoterapie, imunoterapie nebo cílené terapie podávané v neadjuvantní léčbě neresekovatelného melanomu stadia IIIB až IVM1c .
  • Subjekty s mutovanými nádory B-Raf V600 (BRAFV600), kteří dříve dostávali léčbu inhibitory BRAF buď samostatně, nebo v kombinaci s inhibitorem mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK) jako jedinou předchozí systémovou terapii, jsou způsobilí.
  • Subjekty, které dříve dostávaly adjuvantní léčbu melanomu, nebudou vyloučeny (včetně, ale bez omezení na interferon, ipilimumab, infuze/perfuze končetiny nebo použití hodnocených látek v adjuvantní léčbě), s výjimkou předchozí adjuvantní terapie inhibitory programovaného buněčná smrt-1 (PD-1) nebo ligand 1 programované buněčné smrti (PD-L1) nejsou povoleny. Pokud však subjekt dostával adjuvantní terapii, subjekt musí dokončit terapii alespoň 28 dní před zařazením.
  • Subjekty musí mít vzorek nádoru, který je adekvátní pro hodnocení PD-L1 před randomizací.

Klíčová kritéria vyloučení:

  • Subjekty nesmí mít klinicky aktivní mozkové metastázy.
  • Subjekty nesmí mít primární uveální nebo slizniční melanom, anamnézu nebo důkaz melanomu spojeného se stavy imunodeficience nebo anamnézu jiné malignity během posledních 3 let.
  • Jedinci nemuseli být dříve léčeni talimogenem laherparepvecem, žádným jiným onkolytickým virem, pembrolizumabem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem PD-1, PD-L1 nebo PD-L2.
  • Subjekty nesmí mít anamnézu nebo známky symptomatické autoimunitní pneumonitidy, glomerulonefritidy, vaskulitidy, jiného symptomatického autoimunitního onemocnění, zdokumentované anamnézy autoimunitního onemocnění nebo syndromu vyžadujícího systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, steroidů nebo imunosupresiv ) kromě vitiliga nebo vyléčeného dětského astmatu/atopie nebo důkazu klinicky významné imunosuprese.
  • Subjekty nesmí mít aktivní herpetické kožní léze nebo předchozí komplikace herpetické infekce a nesmí vyžadovat intermitentní nebo chronickou léčbu antiherpetickým lékem (např. acyklovir), jinou než intermitentní topické použití.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Dvojnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Fáze 1b: Talimogen Laherparepvec + Pembrolizumab
Účastníci dostávali talimogen laherparepvec v počáteční dávce až 4 ml 10⁶ plakotvorných jednotek (PFU)/ml intralezionální injekcí. Následné dávky talimogenu laherparepvecu až do 4 ml 10⁸ PFU/ml začaly 3 týdny po první dávce a byly podávány každé 2 týdny až do vymizení injekčních lézí, kompletní odpovědi (CR), potvrzené progrese onemocnění (PD) na modifikovanou imunitní související kritéria odezvy (irRC), nesnášenlivost studijní léčby, 24 měsíců od data první dávky pembrolizumabu nebo ukončení studie, podle toho, co nastalo dříve. Účastníci také dostávali 200 mg pembrolizumabu podávaného intravenózně každé 2 týdny počínaje třetí dávkou talimogenu laherparepvec (6. týden), dokud nebyla potvrzena PD na modifikovanou irRC, intolerance léčby, 24 měsíců od první dávky nebo do konce studie, podle toho, co nastalo První.
Lék: Talimogen Laherparepvec
Talimogen laherparepvec podávaný intratumorální injekcí
Ostatní jména:
  • IMLYGIC®
  • OncoVEX^GM-CSF
  • T-VEC
Lék: Pembrolizumab
Podává se v dávce 200 mg jako intravenózní infuze po dobu přibližně 30 minut.
Ostatní jména:
  • MK-3475
  • Keytruda®
Komparátor placeba: Fáze 3: Placebo + Pembrolizumab
Účastníci dostali až 4 ml placeba na talimogen laherparepvec intralezionální injekcí v den 1 týdne 0. Následné dávky placeba (až 4 ml) začaly 3 týdny po první dávce a byly podávány každé 2 týdny až do páté injekce (9. týden ), a poté synchronně s pembrolizumabem poté každé 3 týdny až do vymizení injekčních lézí, kompletní odpověď podle modifikovaných kritérií imunitní odpovědi simulující kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (irRC-RECIST) (iCR), potvrzená iPD podle modifikované irRC-RECIST, nesnášenlivost studijní léčby, 24 měsíců od data první dávky placeba nebo ukončení studie, podle toho, co nastalo dříve. Účastníci také dostávali 200 mg pembrolizumabu podávaného intravenózně každé 3 týdny počínaje dnem 1 týdne 0, dokud nebyla potvrzena iPD podle modifikovaného irRC-RECIST, intolerance léčby, 24 měsíců od první dávky nebo do konce studie, podle toho, co nastalo dříve.
Lék: Pembrolizumab
Podává se v dávce 200 mg jako intravenózní infuze po dobu přibližně 30 minut.
Ostatní jména:
  • MK-3475
  • Keytruda®
Lék: Placebo
Podává se intratumorální injekcí
Experimentální: Fáze 3: Talimogen Laherparepvec + Pembrolizumab
Účastníci dostali talimogen laherparepvec v počáteční dávce až 4 ml 10⁶ PFU/ml intralezionální injekcí v den 1. Následné dávky talimogenu laherparepvecu při 10⁸ PFU/ml (až 4 ml) začaly 3 týdny po první dávce a byly podávány každé 2 týdny až do páté injekce talimogenu laherparepvecu (9. týden) a poté synchronně s pembrolizumabem poté každé 3 týdny do vymizení injekčních lézí, iCR, potvrzené iPD podle modifikovaného irRC-RECIST, intolerance studijní léčby, 24 měsíců od data první dávky talimogenu laherparepvecu nebo konce studie, podle toho, co nastalo dříve. Účastníci také dostávali 200 mg pembrolizumabu podávaného intravenózně každé 3 týdny počínaje dnem 1 týdne 0, dokud nebyla potvrzena iPD podle modifikovaného irRC-RECIST, intolerance léčby, 24 měsíců od první dávky nebo do konce studie, podle toho, co nastalo dříve.
Lék: Talimogen Laherparepvec
Talimogen laherparepvec podávaný intratumorální injekcí
Ostatní jména:
  • IMLYGIC®
  • OncoVEX^GM-CSF
  • T-VEC
Lék: Pembrolizumab
Podává se v dávce 200 mg jako intravenózní infuze po dobu přibližně 30 minut.
Ostatní jména:
  • MK-3475
  • Keytruda®

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Fáze 1b: Počet účastníků s toxicitou omezující dávku (DLT)
Časové okno: Období hodnocení DLT bylo 6 týdnů od počátečního podání pembrolizumabu (6. až 12. týden).

DLT byla definována jako jakákoli toxicita související se studovaným lékem, která splnila kterékoli z následujících kritérií na základě Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze 4.0:

  • Nehematologická toxicita 4. stupně.
  • Pneumonitida 3. nebo vyššího stupně.
  • Nehematologická toxicita 3. stupně trvající > 3 dny navzdory optimální podpůrné péči, s výjimkou únavy 3. stupně.
  • Jakákoli nehematologická laboratorní hodnota stupně 3 nebo vyšší, pokud byl nutný lékařský zásah, nebo abnormalita vedla k hospitalizaci nebo abnormalita přetrvávala > 1 týden.
  • Febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně.
  • Trombocytopenie < 25 x 10^9/l, pokud je spojena s krvácivou příhodou, která nevede k hemodynamické nestabilitě, ale vyžaduje elektivní infuzi krevních destiček, nebo život ohrožující krvácivou příhodou, která vedla k urgentní intervenci a přijetí na jednotku intenzivní péče.
  • Toxicita 5. stupně (tj. smrt).
  • Jakákoli jiná netolerovatelná toxicita vedoucí k trvalému vysazení talimogenu laherparepveku nebo pembrolizumabu.
Období hodnocení DLT bylo 6 týdnů od počátečního podání pembrolizumabu (6. až 12. týden).
Fáze 3: Přežití bez progrese (PFS) zaslepenou nezávislou centrální kontrolou (BICR) posouzeno pomocí modifikovaného RECIST 1.1
Časové okno: Od randomizace do data uzávěrky dat 02. března 2020; medián (rozmezí) doby sledování byl 25,5 (0,6, 44,7) měsíců ve skupině placebo + Pembrolizumab a 25,6 (0,3, 45,8) měsíců ve skupině Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

PFS podle modifikovaného kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 je definováno jako interval od randomizace do dřívější události progresivního onemocnění (PD) podle modifikovaného RECIST 1.1 nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

PD: Zvýšení velikosti cílových lézí z nejnižší hodnoty o ≥ 20 % a absolutní zvýšení o ≥ 5 mm nad nejnižší hodnotu nebo výskyt nové léze.

Medián PFS byl vypočten pomocí Kaplan-Meierovy metody. Účastníci bez události byli cenzurováni při jejich posledním hodnotitelném hodnocení nádoru, pokud bylo k dispozici; jinak v den jejich randomizace.

Primární analýza PFS byla specifikována tak, aby byla provedena, když došlo ke 407 příhodám PFS (datum uzávěrky dat 02. března 2020).
Od randomizace do data uzávěrky dat 02. března 2020; medián (rozmezí) doby sledování byl 25,5 (0,6, 44,7) měsíců ve skupině placebo + Pembrolizumab a 25,6 (0,3, 45,8) měsíců ve skupině Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.
Fáze 3: Celkové přežití
Časové okno: Od randomizace do konce studie; medián (rozmezí) doby sledování byl 34,8 (0,6, 58,3) měsíců ve skupině placebo + Pembrolizumab a 36,8 (0,3, 58,4) měsíců ve skupině Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

Celkové přežití (OS) je definováno jako interval od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny.

Medián celkového přežití byl vypočten pomocí Kaplan-Meierovy metody. Účastníci bez události byli cenzurováni v jejich poslední známé živé datum.
Od randomizace do konce studie; medián (rozmezí) doby sledování byl 34,8 (0,6, 58,3) měsíců ve skupině placebo + Pembrolizumab a 36,8 (0,3, 58,4) měsíců ve skupině Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Fáze 1b: Cílová míra odezvy (ORR)
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno v týdnu 6 (před zahájením léčby pembrolizumabem), v týdnu 18 a poté každých 12 týdnů až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozsah) doby sledování byl 58,6 (1,4, 61,6) měsíců.

ORR je definováno jako procento účastníků s nejlepší celkovou odpovědí úplné odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR) pomocí modifikovaných kritérií imunitní odpovědi (irRC) podle hodnocení zkoušejícího.

CR byla definována jako vymizení všech lézí; PR byla definována jako snížení plochy nádoru ≥ 50 % vzhledem k výchozí hodnotě, odpověď musí být potvrzena druhým, po sobě jdoucím hodnocením s odstupem alespoň 4 týdnů.

Radiografické zobrazení pro hodnocení lézí bylo provedeno pomocí počítačové tomografie (CT), pozitronové emisní tomografie (PET), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo ultrazvuku. Klinické měření kožních, subkutánních a hmatných lézí nádoru uzlin bylo prováděno posuvným měřítkem.
Hodnocení nádoru bylo prováděno v týdnu 6 (před zahájením léčby pembrolizumabem), v týdnu 18 a poté každých 12 týdnů až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozsah) doby sledování byl 58,6 (1,4, 61,6) měsíců.
Fáze 1b: Nejlepší celková odezva (BOR)
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno v týdnu 6 (před zahájením léčby pembrolizumabem), v týdnu 18 a poté každých 12 týdnů až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozsah) doby sledování byl 58,6 (1,4, 61,6) měsíců.

Nejlepší celková odpověď je definována jako nejlepší celková reakce na návštěvu v následujícím pořadí: CR, PR, stabilní onemocnění (SD), progresivní onemocnění (PD) nebo nehodnotitelné (UE), na základě hodnocení zkoušejícího pomocí modifikovaného irRC až do začátku jakékoli následné protinádorové terapie.

CR byla definována jako vymizení všech lézí; PR byla definována jako snížení plochy nádoru ≥ 50 % vzhledem k výchozí hodnotě; PD byla definována jako zvětšení plochy nádoru ≥ 25 % vzhledem k nejnižší hodnotě; a SD byla definována jako jakýkoli výsledek, který nesplňuje kritéria pro odpověď nebo PD s uplynutím ≥ 77 dnů od zařazení do studie. Odpovědi a PD musí být potvrzeny druhým, po sobě jdoucím hodnocením s odstupem nejméně 4 týdnů.
Hodnocení nádoru bylo prováděno v týdnu 6 (před zahájením léčby pembrolizumabem), v týdnu 18 a poté každých 12 týdnů až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozsah) doby sledování byl 58,6 (1,4, 61,6) měsíců.
Fáze 1b: Trvalá rychlost odezvy (DRR)
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno v týdnu 6 (před zahájením léčby pembrolizumabem), v týdnu 18 a poté každých 12 týdnů až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozsah) doby sledování byl 58,6 (1,4, 61,6) měsíců.

DRR je definováno jako procento účastníků s nejlepší celkovou odpovědí CR nebo PR pomocí modifikovaného irRC na hodnocení zkoušejícího s dobou trvání odpovědi alespoň 6 měsíců.

CR byla definována jako vymizení všech lézí; PR byla definována jako snížení plochy nádoru ≥ 50 % vzhledem k výchozí hodnotě, odpověď musí být potvrzena druhým, po sobě jdoucím hodnocením s odstupem alespoň 4 týdnů.
Hodnocení nádoru bylo prováděno v týdnu 6 (před zahájením léčby pembrolizumabem), v týdnu 18 a poté každých 12 týdnů až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozsah) doby sledování byl 58,6 (1,4, 61,6) měsíců.
Fáze 1b: Doba trvání odezvy (DOR)
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno v týdnu 6 (před zahájením léčby pembrolizumabem), v týdnu 18 a poté každých 12 týdnů až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozsah) doby sledování byl 58,6 (1,4, 61,6) měsíců.

Doba trvání odpovědi (DOR) je definována jako čas od data počáteční odpovědi (CR nebo PR), která je následně potvrzena, do doby potvrzené PD nebo úmrtí, podle toho, která z nich je dřívější. Účastníci, kteří neukončili svou odpověď v době analýzy, byli cenzurováni při posledním hodnotitelném hodnocení nádoru před zahájením první následné protinádorové terapie.

CR byla definována jako vymizení všech lézí; PR byla definována jako snížení plochy nádoru ≥ 50 % vzhledem k výchozí hodnotě; PD byla definována jako zvětšení plochy nádoru ≥ 25 % vzhledem k nejnižší hodnotě. Odpověď a PD musí být potvrzeny druhým, po sobě jdoucím hodnocením s odstupem nejméně 4 týdnů.
Hodnocení nádoru bylo prováděno v týdnu 6 (před zahájením léčby pembrolizumabem), v týdnu 18 a poté každých 12 týdnů až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozsah) doby sledování byl 58,6 (1,4, 61,6) měsíců.
Fáze 1b: Míra kontroly onemocnění (DCR)
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno v týdnu 6 (před zahájením léčby pembrolizumabem), v týdnu 18 a poté každých 12 týdnů až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozsah) doby sledování byl 58,6 (1,4, 61,6) měsíců.

DCR je definováno jako procento účastníků s nejlepší celkovou odpovědí CR, PR nebo SD pomocí upraveného irRC na hodnocení zkoušejícího.

CR byla definována jako vymizení všech lézí; PR byla definována jako snížení plochy nádoru ≥ 50 % vzhledem k výchozí hodnotě, odpověď musí být potvrzena druhým, po sobě jdoucím hodnocením s odstupem alespoň 4 týdnů; a SD byla definována jako jakýkoli výsledek, který nesplňuje kritéria pro odpověď nebo PD s uplynutím ≥ 84 dnů od zařazení do studie.
Hodnocení nádoru bylo prováděno v týdnu 6 (před zahájením léčby pembrolizumabem), v týdnu 18 a poté každých 12 týdnů až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozsah) doby sledování byl 58,6 (1,4, 61,6) měsíců.
Fáze 1b: Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Od první dávky do konce studie; medián (rozsah) doby sledování byl 70,6 (1,4, 74,5) měsíců.
Přežití bez progrese je definováno jako doba od první dávky do dřívější události potvrzené PD na modifikovanou irRC nebo úmrtí z jakékoli příčiny. PFS byl odhadnut pomocí Kaplan-Meierovy metody. Účastníci bez události byli cenzurováni při jejich posledním hodnotitelném hodnocení nádoru.
Od první dávky do konce studie; medián (rozsah) doby sledování byl 70,6 (1,4, 74,5) měsíců.
Fáze 1b: Celkové přežití (OS)
Časové okno: Od první dávky do konce studie; medián (rozsah) doby sledování byl 70,6 (1,4, 74,5) měsíců.

Celkové přežití je definováno jako interval od první dávky do smrti z jakékoli příčiny.

OS byl odhadnut pomocí Kaplan-Meierovy metody. Účastníci bez události byli cenzurováni v jejich poslední známé živé datum.
Od první dávky do konce studie; medián (rozsah) doby sledování byl 70,6 (1,4, 74,5) měsíců.
Fáze 3: Úplná míra odezvy posouzena pomocí modifikovaného irRC-RECIST (iCRR)
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.

Míra úplné odpovědi na modifikovaná kritéria imunitní odpovědi (irRC) simulující RECIST 1.1 (irRC-RECIST) je definována jako procento účastníků s nejlepší celkovou odpovědí na kompletní odpověď hodnocenou pomocí modifikované irRC-RECIST (iCR) hodnocené zaslepenými nezávislými centrální revize.

iCR: Vymizení všech lézí (ať už měřitelných či ne, ať už výchozích nebo nových) a potvrzení opakovaným, po sobě jdoucím hodnocením alespoň 4 týdny po prvním splnění kritérií. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm.

Úpravy irRC-RECIST 1.1 zahrnovaly zvýšení celkového počtu cílových lézí a nových měřitelných lézí na 10 s maximálně 5 cílovými lézemi na orgán a cílové léze musely být měřitelné pouze pomocí CT nebo MRI.
Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.
Fáze 3: Hodnocení přežití bez progrese pomocí modifikovaného irRC-RECIST (iPFS)
Časové okno: Od randomizace do data uzávěrky dat 29. září 2020; medián doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců ve skupině placebo + pembrolizumab a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců ve skupině Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.

PFS na modifikovaný irRC-RECIST je definován jako interval od randomizace do dřívější události progresivního onemocnění hodnoceného pomocí modifikovaného irRC-RECIST (iPD) hodnoceného zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

iPD: Zvýšení nádorové zátěže ≥ 20 % a alespoň 5 mm absolutní zvýšení vzhledem k nadiru (minimální zaznamenaná nádorová zátěž) potvrzené opakovaným, po sobě jdoucím hodnocením alespoň 4 týdny po počáteční detekci.

Medián iPFS byl vypočten pomocí Kaplan-Meierovy metody. Účastníci bez události byli cenzurováni při jejich posledním hodnotitelném hodnocení nádoru, pokud bylo k dispozici; jinak v den jejich randomizace.

Primární analýza iPFS byla specifikována tak, aby byla provedena, když došlo k 256 událostem iPFS (datum uzávěrky dat 29. září 2020).
Od randomizace do data uzávěrky dat 29. září 2020; medián doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců ve skupině placebo + pembrolizumab a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců ve skupině Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.
Fáze 3: Celkové přežití bez účastníků fáze IVM1c
Časové okno: Od randomizace do konce studie; medián (rozmezí) doby sledování byl 34,8 (0,6, 58,3) měsíců ve skupině placebo + Pembrolizumab a 36,8 (0,3, 58,4) měsíců ve skupině Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

Celkové přežití je definováno jako interval od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny.

Medián OS byl vypočten pomocí Kaplan-Meierovy metody. Účastníci bez události byli cenzurováni k poslednímu známému živému datu.
Od randomizace do konce studie; medián (rozmezí) doby sledování byl 34,8 (0,6, 58,3) měsíců ve skupině placebo + Pembrolizumab a 36,8 (0,3, 58,4) měsíců ve skupině Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.
Fáze 3: Cílová míra odezvy posouzená pomocí upraveného RECIST 1.1
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.

ORR je definováno jako procento účastníků s nejlepší celkovou odpovědí na kompletní odpověď (CR) nebo částečnou odpověď (PR) hodnocenou pomocí modifikovaného RECIST verze 1.1, hodnocené zaslepenou nezávislou centrální kontrolou.

CR byla definována jako vymizení všech lézí kromě krátké osy lymfatických uzlin < 10 mm; PR byla definována jako ≥ 30% snížení součtu průměrů v cílových lézích. Potvrzení CR nebo PR nebylo vyžadováno.

Modifikace konvenčního RECIST 1.1 zahrnovaly následující: cílové léze byly měřitelné na CT nebo MRI; jinak byly považovány za necílové léze. Bylo povoleno maximálně 10 cílových lézí s až 5 na orgán.
Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.
Fáze 3: Nejlepší celková odezva posouzena pomocí upraveného RECIST 1.1
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.

BOR je definována jako nejlepší celková reakce na návštěvu až do první celkové reakce na návštěvu PD včetně v tomto pořadí: CR, PR, SD, non-CR/Non-PD (NN), PD nebo UE podle modifikovaného RECIST 1.1, hodnoceno BICR.

CR: Vymizení všech lézí kromě lymfatických uzlin krátká osa < 10 mm; PR: ≥ 30% snížení součtu průměrů v cílových lézích. Potvrzení CR nebo PR nebylo vyžadováno; NN: Přetrvávání ≥ 1 necílové léze a/nebo udržení hladiny nádorového markeru nad normálními limity; SD: Ani dostatečné zmenšení cílových lézí pro kvalifikaci pro CR nebo PR, ani dostatečné zvýšení pro kvalifikaci pro PD a ≥ 84 dnů od randomizace; PD: Zvýšení z nejnižší hodnoty o ≥ 20 % nebo ≥ 5 mm cílových lézí nebo jakékoli nové léze; Chybějící: Žádné hodnocení po základním vyšetření nebo hodnocení při zahájení nebo po zahájení první následné protinádorové terapie, včetně úplného nebo částečného odstranění/redukce jakékoli cílové léze, která obsahovala melanom, při hodnocení patologie nebo výsledky patologie nebyly známy.
Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.
Fáze 3: Trvalá rychlost odezvy (DRR) posouzena pomocí upraveného RECIST 1.1
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.

DRR je definováno jako procento účastníků s CR nebo PR podle modifikovaného RECIST 1.1 hodnoceného zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením s dobou trvání odpovědi ≥ 6 měsíců.

CR byla definována jako vymizení všech lézí kromě krátké osy lymfatických uzlin < 10 mm; PR byla definována jako ≥ 30% snížení součtu průměrů v cílových lézích. Potvrzení CR nebo PR nebylo vyžadováno.
Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.
Fáze 3: Doba trvání odpovědi (DOR) posouzena pomocí upraveného RECIST 1.1
Časové okno: Od randomizace do data uzávěrky dat 29. září 2020; medián doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců ve skupině placebo + pembrolizumab a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců ve skupině Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.

Doba trvání odpovědi (DOR) je definována jako čas od data počáteční reakce CR nebo PR do dřívější z PD podle modifikovaného RECIST 1.1 nebo úmrtí. Účastníci, kteří neukončili svou odpověď v době analýzy, byli cenzurováni k poslednímu hodnotitelnému datu hodnocení nádoru před zahájením první následné protinádorové terapie.

CR byla definována jako vymizení všech lézí kromě krátké osy lymfatických uzlin < 10 mm; PR byla definována jako ≥ 30% snížení součtu průměrů v cílových lézích. Potvrzení CR nebo PR nebylo vyžadováno. PD byla definována jako zvýšení z nejnižší hodnoty o ≥ 20 % nebo ≥ 5 mm absolutní zvýšení nad nejnižší hodnotu cílových lézí nebo výskyt jakékoli nové léze.
Od randomizace do data uzávěrky dat 29. září 2020; medián doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců ve skupině placebo + pembrolizumab a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců ve skupině Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.
Fáze 3: Míra kontroly onemocnění (DCR) hodnocená pomocí RECIST 1.1
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.

Míra kontroly onemocnění (DCR) podle modifikovaného RECIST 1.1 je definována jako procento účastníků s nejlepší celkovou odpovědí CR, PR nebo SD hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením.

CR byla definována jako vymizení všech lézí kromě krátké osy lymfatických uzlin < 10 mm; PR byla definována jako ≥ 30% snížení součtu průměrů v cílových lézích. Potvrzení CR nebo PR nebylo vyžadováno. SD nebyla definována jako ani dostatečné zmenšení cílových lézí, aby se kvalifikovaly pro CR nebo PR, ani dostatečné zvýšení pro kvalifikaci pro PD s uplynutím ≥ 84 dnů po randomizaci.
Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.
Fáze 3: Míra objektivní odezvy posouzena pomocí modifikovaného irRC-RECIST (iORR)
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.

Míra objektivní odpovědi na modifikovanou irRC-RECIST je definována jako procento účastníků s nejlepší celkovou odpovědí iCR nebo částečnou odpovědí hodnocenou pomocí modifikované irRC-RECIST (iPR) hodnocené zaslepenou nezávislou centrální kontrolou.

iCR: Zmizení všech lézí (ať už měřitelných nebo ne, výchozích nebo nových) a potvrzení opakovaným, po sobě jdoucím hodnocením nejméně 4 týdny od data prvního zdokumentování. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm.

iPR: Snížení nádorové zátěže ≥ 30 % vzhledem k výchozí hodnotě potvrzené následným hodnocením alespoň 4 týdny po první dokumentaci.

Úpravy irRC-RECIST 1.1 zahrnovaly zvýšení celkového počtu cílových lézí a nových měřitelných lézí na 10 s maximálně 5 cílovými lézemi na orgán a cílové léze musí být měřitelné pouze pomocí CT nebo MRI.
Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.
Fáze 3: Nejlepší celková odezva hodnocená pomocí modifikovaného irRC-RECIST
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.

BOR je definována jako nejlepší celková odezva na návštěvu v následujícím pořadí: iCR, iPR, stabilní onemocnění na modifikovaný irRC-RECIST (iSD), iPD nebo UE na modifikovaný irRC-RECIST (iUE), hodnocené BICR.

iCR: Vymizení všech lézí potvrzené následným hodnocením ≥ 4 týdny od data prvního zdokumentování. Redukce jakékoli patologické lymfatické uzliny na <10 mm.

iPR: Pokles nádorové zátěže ≥ 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou potvrzenou ≥ 4 týdny po první dokumentaci.

iPD: Zvýšení nádorové zátěže ≥ 20 % a alespoň 5 mm absolutní zvýšení vzhledem k nejnižší hodnotě potvrzené ≥ 4 týdny od počáteční detekce.

iSD: Ani dostatečné zmenšení pro kvalifikaci pro iCR nebo iPR, ani dostatečné zvýšení pro kvalifikaci pro iPD a ≥ 84 dní od randomizace.

Chybějící: Žádné hodnocení po základním vyšetření nebo hodnocení po zahájení první následné protinádorové terapie, včetně úplného nebo částečného odstranění/redukce jakékoli cílové léze, která obsahovala melanom, při hodnocení patologie nebo výsledky patologie nebyly známy.
Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.
Fáze 3: Trvalá míra odezvy posouzena pomocí modifikovaného irRC-RECIST (iDRR)
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.

Míra trvalé odpovědi na modifikovanou irRC-RECIST je definována jako procento účastníků s nejlepší celkovou odpovědí iCR nebo iPR na modifikovanou irRC-RECIST hodnocenou zaslepenou nezávislou centrální kontrolou s dobou trvání odpovědi ≥ 6 měsíců.

iCR: Zmizení všech lézí (ať už měřitelných nebo ne, výchozích nebo nových) a potvrzení opakovaným, po sobě jdoucím hodnocením nejméně 4 týdny od data prvního zdokumentování. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm.

iPR: Snížení nádorové zátěže ≥ 30 % vzhledem k výchozí hodnotě potvrzené následným hodnocením alespoň 4 týdny po první dokumentaci.
Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.
Fáze 3: Doba trvání odpovědi posouzena pomocí modifikovaného irRC-RECIST (iDOR)
Časové okno: Od randomizace do data uzávěrky dat 29. září 2020; medián doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců ve skupině placebo + pembrolizumab a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců ve skupině Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.

Doba trvání odpovědi na modifikovaný irRC-RECIST je definována jako čas od data počáteční odpovědi iCR nebo iPR, která byla následně potvrzena, do dřívějšího z iPD podle modifikovaného irRC-RECIST hodnoceného zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením nebo úmrtí. Účastníci, kteří neukončili svou odpověď v době analýzy, byli cenzurováni k poslednímu hodnotitelnému datu hodnocení nádoru před zahájením první následné protinádorové terapie.

iCR: Zmizení všech lézí (ať už měřitelných nebo ne, výchozích nebo nových) a potvrzení opakovaným, po sobě jdoucím hodnocením nejméně 4 týdny od data prvního zdokumentování. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm.

iPR: Snížení nádorové zátěže ≥ 30 % vzhledem k výchozí hodnotě potvrzené následným hodnocením alespoň 4 týdny po první dokumentaci.
Od randomizace do data uzávěrky dat 29. září 2020; medián doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců ve skupině placebo + pembrolizumab a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců ve skupině Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.
Fáze 3: Míra kontroly onemocnění posouzena pomocí modifikovaného irRC-RECIST (iDCR)
Časové okno: Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.

Míra kontroly onemocnění na modifikovanou irRC-RECIST je definována jako procento účastníků s nejlepší celkovou odpovědí iCR, iCR nebo iSD hodnocené pomocí modifikované irRC-RECIST hodnocené zaslepenou nezávislou centrální kontrolou.

iCR: Zmizení všech lézí (ať už měřitelných nebo ne, výchozích nebo nových) a potvrzení opakovaným, po sobě jdoucím hodnocením nejméně 4 týdny od data prvního zdokumentování. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm.

iPR: Snížení nádorové zátěže ≥ 30 % vzhledem k výchozí hodnotě potvrzené následným hodnocením alespoň 4 týdny po první dokumentaci.

iSD: Ani dostatečné zmenšení pro kvalifikaci pro iCR nebo iPR, ani dostatečné zvýšení pro kvalifikaci pro iPD s uplynutím ≥ 84 dnů po randomizaci.
Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po zahájení léčby až do potvrzení PD nebo zahájení nové protinádorové léčby; medián (rozmezí) doby sledování byl 30,6 (0,6, 53,0) měsíců a 31,4 (0,3, 52,5) měsíců v každé skupině.
Fáze 3: Změna od výchozího stavu v Evropské organizaci pro výzkum a léčbu rakoviny Základní modul kvality života (EORTC QLQ-C30) Globální zdravotní stav (GHS) / Skóre kvality života (QOL)
Časové okno: Výchozí stav a den 1 týdnů 3, 6, 9, 12, poté každých 6 týdnů až do konce studijní léčby; medián (rozmezí) trvání léčby byl 39,0 (0,1, 107,3) týdnů u placeba + Pembrolizumabu a 54,1 (0,1, 109,6) týdnů u Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.

Dotazník kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny C30 (EORTC QLQ-C30) je nástroj s 30 otázkami používaný k hodnocení celkové kvality života u pacientů s rakovinou. Skládá se z 15 domén: 1 škála globálního zdravotního stavu/kvality života, 5 funkčních škál a 9 škál/položek symptomů.

Globální škála zdraví/QoL se skládá ze 2 otázek, které žádají účastníky, aby ohodnotili své celkové zdraví a celkovou kvalitu života během minulého týdne na škále od 1 (velmi špatné) do 7 (výborné). Skóre subškály GHS/QoL bylo odvozeno jako průměr každého skóre a poté převedeno na stupnici od 0 do 100, kde vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav a pozitivní změna od výchozí hodnoty znamená zlepšení.

Celková změna od výchozí hodnoty (vypočítaná ze všech návštěv během léčby) byla vypočtena pomocí omezeného smíšeného modelu pro opakovaná měření založeného na maximální pravděpodobnosti (MMRM) (viz podrobnosti o modelu v části statistické analýzy).
Výchozí stav a den 1 týdnů 3, 6, 9, 12, poté každých 6 týdnů až do konce studijní léčby; medián (rozmezí) trvání léčby byl 39,0 (0,1, 107,3) týdnů u placeba + Pembrolizumabu a 54,1 (0,1, 109,6) týdnů u Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab.
Počet účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou (TEAE)
Časové okno: Od první dávky do 30 dnů po poslední dávce (90 dnů u SAE); medián (rozmezí) trvání byl 48 (5,1, 110,1) týdnů ve fázi 1b, 39 (0,1, 107,3) týdnů u placeba + pembrolizumab a 56 (0,1, 109,6) týdnů ve fázi 3 Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.

Nežádoucí příhoda (AE) je jakákoli neobvyklá zdravotní událost u subjektu klinického hodnocení, včetně zhoršení již existujícího zdravotního stavu. Událost nemusí mít nutně kauzální vztah se studovanou léčbou. TEAE zahrnují AE od první dávky studovaného léku do 30 dnů po poslední dávce.

Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je AE, která splnila alespoň 1 z následujících kritérií:

  • fatální
  • život ohrožující
  • nutná hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace
  • vedly k trvalé nebo významné invaliditě/nezpůsobilosti
  • vrozená anomálie/vrozená vada
  • jiná zdravotně důležitá závažná událost. SAE související s léčbou jsou jakékoli SAE, které se objeví od první dávky studovaného léčiva do 90 dnů po poslední dávce nebo 30 dnů po poslední dávce, pokud byla zahájena nová protirakovinná terapie, podle toho, co nastane dříve.

AE byly hodnoceny podle závažnosti pomocí CTCAE verze 4.0, kde stupeň 1 = mírný; Stupeň 2 = střední; 3. stupeň = těžký; Stupeň 4 = Život ohrožující; 5. stupeň = fatální.
Od první dávky do 30 dnů po poslední dávce (90 dnů u SAE); medián (rozmezí) trvání byl 48 (5,1, 110,1) týdnů ve fázi 1b, 39 (0,1, 107,3) týdnů u placeba + pembrolizumab a 56 (0,1, 109,6) týdnů ve fázi 3 Talimogene Laherparepvec + pembrolizumab.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Amgen

Spolupracovníci

Merck Sharp & Dohme LLC

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

8. prosince 2014

Primární dokončení (Aktuální)

11. března 2021

Dokončení studie (Aktuální)

11. března 2021

Termíny zápisu do studia

První předloženo

26. září 2014

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

9. října 2014

První zveřejněno (Odhad)

13. října 2014

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

14. listopadu 2022

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

10. listopadu 2022

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2022

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 20110265
  • 2014-000185-22 (Číslo EudraCT)
  • KEYNOTE-034 (Jiný identifikátor: Merck Sharp & Dohme Corp.)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

Ano

Popis plánu IPD

Ve schválené žádosti o sdílení dat byly odstraněny údaje o jednotlivých pacientech pro proměnné nezbytné k řešení konkrétní výzkumné otázky

Časový rámec sdílení IPD

Žádosti o sdílení údajů týkající se této studie budou posuzovány počínaje 18 měsíci po skončení studie a buď 1) přípravku a indikaci (nebo jinému novému použití) bylo uděleno povolení k uvedení na trh v USA i v Evropě, nebo 2) klinickému vývoji pro produkt a/nebo indikace ukončena a údaje nebudou předloženy regulačním orgánům. Neexistuje žádné konečné datum pro způsobilost k odeslání žádosti o sdílení údajů pro tuto studii.

Kritéria přístupu pro sdílení IPD

Kvalifikovaní výzkumní pracovníci mohou předložit žádost obsahující cíle výzkumu, produkt(y) Amgen a studii/studie Amgen v rozsahu, sledované sledované cíle/výsledky, plán statistické analýzy, požadavky na data, plán publikace a kvalifikaci výzkumného pracovníka(ů). Společnost Amgen obecně neschvaluje externí žádosti o údaje o jednotlivých pacientech za účelem přehodnocení otázek bezpečnosti a účinnosti, které již byly popsány v označení produktu. Žádosti jsou posuzovány komisí interních poradců, a pokud nejsou schváleny, mohou být dále rozhodovány nezávislým kontrolním panelem pro sdílení dat. Po schválení budou poskytnuty informace nezbytné k řešení výzkumné otázky za podmínek dohody o sdílení dat. To může zahrnovat anonymizované údaje o jednotlivých pacientech a/nebo dostupné podpůrné dokumenty obsahující fragmenty kódu analýzy, pokud jsou uvedeny ve specifikacích analýzy. Další podrobnosti jsou k dispozici na níže uvedeném odkazu.

Typ podpůrných informací pro sdílení IPD

  • Protokol studie
  • Plán statistické analýzy (SAP)
  • Formulář informovaného souhlasu (ICF)
  • Zpráva o klinické studii (CSR)

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Melanom

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Malaysia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit