Pembrolizumab con Talimogene Laherparepvec o Placebo nel melanoma non resecato (MASTERKEY-265)

Sperimentale: Fase 1b: Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab

I partecipanti hanno ricevuto talimogene laherparepvec a una dose iniziale fino a 4 mL 10⁶ unità formanti placca (PFU)/mL mediante iniezione intralesionale. Le dosi successive di talimogene laherparepvec fino a 4 mL di 10⁸ PFU/mL sono iniziate 3 settimane dopo la prima dose e sono state somministrate ogni 2 settimane fino alla scomparsa delle lesioni iniettabili, alla risposta completa (CR), alla conferma della progressione della malattia (PD) per immunità modificata criteri di risposta correlati (irRC), intolleranza al trattamento in studio, 24 mesi dalla data della prima dose di pembrolizumab o fine dello studio, a seconda di quale evento si sia verificato per primo. I partecipanti hanno anche ricevuto 200 mg di pembrolizumab somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane a partire dal momento della terza dose di talimogene laherparepvec (settimana 6) fino a PD confermata per irRC modificato, intolleranza al trattamento, 24 mesi dalla prima dose o alla fine dello studio, a seconda di quale evento si sia verificato Primo.

Droga: Talimogene Laherparepvec

Talimogene laherparepvec somministrato mediante iniezione intratumorale

Altri nomi:

• IMLYGIC®
• OncoVEX^GM-CSF
• T-VEC

Droga: Pembrolizumab

Somministrato alla dose di 200 mg per infusione endovenosa della durata di circa 30 minuti.

Altri nomi:

• MK-3475
• Keytruda®

Comparatore placebo: Fase 3: Placebo + Pembrolizumab

I partecipanti hanno ricevuto fino a 4 mL di placebo per talimogene laherparepvec mediante iniezione intralesionale il giorno 1 della settimana 0. Le successive dosi di placebo (fino a 4 mL) sono iniziate 3 settimane dopo la prima dose e sono state somministrate ogni 2 settimane fino alla quinta iniezione (settimana 9 ), e successivamente in sincronia con pembrolizumab ogni 3 settimane fino alla scomparsa delle lesioni iniettabili, risposta completa secondo i criteri di risposta immunitaria modificati che simulano i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (irRC-RECIST) (iCR), iPD confermata secondo irRC-RECIST modificato, intolleranza al trattamento in studio, 24 mesi dalla data della prima dose di placebo o dalla fine dello studio, a seconda di quale evento si sia verificato per primo. I partecipanti hanno anche ricevuto 200 mg di pembrolizumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane a partire dal giorno 1 della settimana 0, fino alla conferma di iPD secondo irRC-RECIST modificato, intolleranza al trattamento, 24 mesi dalla prima dose o alla fine dello studio, a seconda di quale evento si sia verificato per primo.

Droga: Pembrolizumab

Somministrato alla dose di 200 mg per infusione endovenosa della durata di circa 30 minuti.

Altri nomi:

• MK-3475
• Keytruda®

Droga: Placebo

Somministrato per iniezione intratumorale

Sperimentale: Fase 3: Talimogene Laherparepvec + Pembrolizumab

I partecipanti hanno ricevuto talimogene laherparepvec a una dose iniziale fino a 4 mL 10⁶ PFU/mL mediante iniezione intralesionale il giorno 1. Le dosi successive di talimogene laherparepvec a 10⁸ PFU/mL (fino a 4 mL) sono iniziate 3 settimane dopo la prima dose e sono state somministrate ogni 2 settimane fino alla quinta iniezione di talimogene laherparepvec (settimana 9), e successivamente in sincronia con pembrolizumab ogni 3 settimane fino alla scomparsa delle lesioni iniettabili, iCR, iPD confermata per irRC-RECIST modificato, intolleranza al trattamento in studio, 24 mesi dalla data della prima dose di talimogene laherparepvec o alla fine dello studio, a seconda di quale evento si sia verificato per primo. I partecipanti hanno anche ricevuto 200 mg di pembrolizumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane a partire dal giorno 1 della settimana 0, fino alla conferma di iPD secondo irRC-RECIST modificato, intolleranza al trattamento, 24 mesi dalla prima dose o alla fine dello studio, a seconda di quale evento si sia verificato per primo.

Droga: Talimogene Laherparepvec

Talimogene laherparepvec somministrato mediante iniezione intratumorale

Altri nomi:

• IMLYGIC®
• OncoVEX^GM-CSF
• T-VEC

Droga: Pembrolizumab

Somministrato alla dose di 200 mg per infusione endovenosa della durata di circa 30 minuti.

Altri nomi:

• MK-3475
• Keytruda®

Fase 1b: Numero di partecipanti con tossicità limitanti la dose (DLT)

Una DLT è stata definita come qualsiasi tossicità correlata al farmaco in studio che soddisfaceva uno dei seguenti criteri in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0:

• Tossicità non ematologica di grado 4.
• Polmonite di grado 3 o superiore.
• Tossicità non ematologica di grado 3 della durata di > 3 giorni nonostante una terapia di supporto ottimale, esclusa la fatica di grado 3.
• Qualsiasi valore di laboratorio non ematologico di grado 3 o superiore se è stato richiesto un intervento medico o l'anomalia ha portato al ricovero in ospedale o l'anomalia persiste per> 1 settimana.
• Neutropenia febbrile di grado 3 o di grado 4.
• Trombocitopenia < 25 x 10^9/L se associata a un evento di sanguinamento che non determina instabilità emodinamica ma richiede un'infusione elettiva di piastrine o un evento di sanguinamento potenzialmente letale che comporta un intervento urgente e il ricovero in unità di terapia intensiva.
• Tossicità di grado 5 (cioè morte).
• Qualsiasi altra tossicità intollerabile che porti all'interruzione permanente di talimogene laherparepvec o pembrolizumab.

Fase 3: Sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) valutata utilizzando RECIST 1.1 modificato

La PFS secondo i criteri di valutazione della risposta modificata nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 è definita come l'intervallo dalla randomizzazione al precedente evento di malattia progressiva (PD) secondo RECIST 1.1 modificato o morte per qualsiasi causa.

PD: aumento delle dimensioni delle lesioni target dal nadir di ≥ 20% e aumento assoluto di ≥ 5 mm al di sopra del nadir o comparsa di una nuova lesione.

La PFS mediana è stata calcolata utilizzando il metodo Kaplan-Meier. I partecipanti senza un evento sono stati censurati alla loro ultima valutazione valutabile del tumore, se disponibile; altrimenti alla data di randomizzazione.

L'analisi primaria della PFS è stata specificata per essere condotta quando si erano verificati 407 eventi di PFS (data limite dei dati 02 marzo 2020).

Fase 3: Sopravvivenza globale

La sopravvivenza globale (OS) è definita come l'intervallo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa.

La sopravvivenza globale mediana è stata calcolata utilizzando il metodo Kaplan-Meier. I partecipanti senza un evento sono stati censurati alla loro ultima data viva conosciuta.

Fase 1b: tasso di risposta obiettiva (ORR)

L'ORR è definita come la percentuale di partecipanti con una migliore risposta complessiva di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) utilizzando i criteri di risposta immunitaria (irRC) modificati, secondo la valutazione dello sperimentatore.

La CR è stata definita come la scomparsa di tutte le lesioni; La PR è stata definita come una diminuzione dell'area tumorale ≥ 50% rispetto al basale, la risposta deve essere stata confermata da una seconda valutazione consecutiva a distanza di almeno 4 settimane.

L'imaging radiografico per la valutazione delle lesioni è stato eseguito utilizzando la tomografia computerizzata (TC), la tomografia a emissione di positroni (PET), la risonanza magnetica (MRI) o gli ultrasuoni. La misurazione clinica delle lesioni tumorali linfonodali cutanee, sottocutanee e palpabili è stata condotta con calibri.

Fase 1b: migliore risposta complessiva (BOR)

La migliore risposta complessiva è definita come la migliore risposta complessiva alla visita nel seguente ordine: CR, PR, malattia stabile (SD), malattia progressiva (PD) o non valutabile (UE), in base alla valutazione dello sperimentatore utilizzando l'irRC modificato fino all'inizio di ogni successiva terapia antitumorale.

La CR è stata definita come la scomparsa di tutte le lesioni; La PR è stata definita come una diminuzione dell'area tumorale ≥ 50% rispetto al basale; La PD è stata definita come un aumento dell'area tumorale ≥ 25% rispetto al nadir; e SD è stato definito come qualsiasi risultato che non soddisfa i criteri per la risposta o PD con ≥ 77 giorni trascorsi dopo l'arruolamento. Le risposte e la PD devono essere state confermate da una seconda valutazione consecutiva a distanza di almeno 4 settimane.

Fase 1b: tasso di risposta durevole (DRR)

La DRR è definita come la percentuale di partecipanti con una migliore risposta complessiva di CR o PR utilizzando la valutazione irRC modificata per Investigator con una durata della risposta di almeno 6 mesi.

La CR è stata definita come la scomparsa di tutte le lesioni; La PR è stata definita come una diminuzione dell'area tumorale ≥ 50% rispetto al basale, la risposta deve essere stata confermata da una seconda valutazione consecutiva a distanza di almeno 4 settimane.

Fase 1b: Durata della risposta (DOR)

La durata della risposta (DOR) è definita come il tempo dalla data di una risposta iniziale (CR o PR) che viene successivamente confermata al precedente di PD o morte confermata. I partecipanti che non avevano terminato la loro risposta al momento dell'analisi sono stati censurati all'ultima valutazione valutabile del tumore prima dell'inizio della prima successiva terapia antitumorale.

La CR è stata definita come la scomparsa di tutte le lesioni; La PR è stata definita come una diminuzione dell'area tumorale ≥ 50% rispetto al basale; La PD è stata definita come un aumento dell'area tumorale ≥ 25% rispetto al nadir. La risposta e la PD devono essere state confermate da una seconda valutazione consecutiva a distanza di almeno 4 settimane.

Fase 1b: tasso di controllo delle malattie (DCR)

Il DCR è definito come la percentuale di partecipanti con una migliore risposta complessiva di CR, PR o SD utilizzando la valutazione irRC modificata per Investigator.

La CR è stata definita come la scomparsa di tutte le lesioni; La PR è stata definita come una diminuzione dell'area tumorale ≥ 50% rispetto al basale, la risposta deve essere stata confermata da una seconda valutazione consecutiva a distanza di almeno 4 settimane; e SD è stato definito come qualsiasi risultato che non soddisfa i criteri per la risposta o PD con ≥ 84 giorni trascorsi dopo l'arruolamento.

Fase 1b: Sopravvivenza libera da progressione (PFS)

La sopravvivenza libera da progressione è definita come il tempo dalla prima dose al precedente evento di PD confermata per irRC modificato o morte per qualsiasi causa. La PFS è stata stimata utilizzando il metodo Kaplan-Meier. I partecipanti senza un evento sono stati censurati alla loro ultima valutazione valutabile del tumore.

Fase 1b: Sopravvivenza globale (OS)

La sopravvivenza globale è definita come l'intervallo dalla prima dose alla morte per qualsiasi causa.

L'OS è stata stimata utilizzando il metodo Kaplan-Meier. I partecipanti senza un evento sono stati censurati alla loro ultima data viva conosciuta.

Fase 3: tasso di risposta completa valutato utilizzando irRC-RECIST modificato (iCRR)

Il tasso di risposta completa per Criteri di risposta immunitaria modificati (irRC) che simulano RECIST 1.1 (irRC-RECIST) è definito come la percentuale di partecipanti con una migliore risposta complessiva di risposta completa valutata utilizzando irRC-RECIST (iCR) modificati valutati da esperti indipendenti in cieco revisione centrale.

iCR: scomparsa di tutte le lesioni (misurabili o meno e se al basale o nuove) e conferma mediante una valutazione ripetuta e consecutiva almeno 4 settimane dopo che i criteri sono stati soddisfatti per la prima volta. Eventuali linfonodi patologici (bersaglio o non bersaglio) devono presentare una riduzione in asse corto a <10 mm.

Le modifiche a irRC-RECIST 1.1 includevano un aumento del numero totale di lesioni target e nuove lesioni misurabili a 10 con un massimo di 5 lesioni target per organo e le lesioni target dovevano essere misurabili solo mediante TC o RM.

Fase 3: Sopravvivenza libera da progressione valutata utilizzando irRC-RECIST modificato (iPFS)

La PFS per irRC-RECIST modificato è definita come l'intervallo dalla randomizzazione al precedente evento di malattia progressiva valutato mediante irRC-RECIST modificato (iPD) valutato da una revisione centrale indipendente in cieco o morte per qualsiasi causa.

iPD: aumento del carico tumorale ≥ 20% e aumento assoluto di almeno 5 mm rispetto al nadir (carico tumorale minimo registrato) confermato da una valutazione ripetuta e consecutiva almeno 4 settimane dopo il rilevamento iniziale.

L'iPFS mediana è stata calcolata utilizzando il metodo Kaplan-Meier. I partecipanti senza un evento sono stati censurati alla loro ultima valutazione valutabile del tumore, se disponibile; altrimenti alla data di randomizzazione.

L'analisi primaria di iPFS è stata specificata per essere condotta quando si erano verificati 256 eventi iPFS (data limite dei dati 29 settembre 2020).

Fase 3: sopravvivenza complessiva esclusi i partecipanti allo stadio IVM1c

La sopravvivenza globale è definita come l'intervallo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa.

L'OS mediana è stata calcolata utilizzando il metodo Kaplan-Meier. I partecipanti senza un evento sono stati censurati all'ultima data viva nota.

Fase 3: tasso di risposta obiettiva valutato mediante RECIST modificato 1.1

L'ORR è definita come la percentuale di partecipanti con una migliore risposta complessiva di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) valutata utilizzando RECIST versione 1.1 modificata, valutata da una revisione centrale indipendente in cieco.

La CR è stata definita come la scomparsa di tutte le lesioni tranne l'asse corto dei linfonodi < 10 mm; La PR è stata definita come una riduzione ≥ 30% della somma dei diametri nelle lesioni target. La conferma di CR o PR non era richiesta.

Le modifiche al RECIST 1.1 convenzionale includevano quanto segue: le lesioni target erano misurabili alla TC o alla risonanza magnetica; in caso contrario, erano considerate lesioni non target. Era consentito un massimo di 10 lesioni target con un massimo di 5 per organo.

Fase 3: Migliore risposta complessiva valutata utilizzando RECIST modificato 1.1

Il BOR è definito come la migliore risposta complessiva alla visita fino a includere la prima risposta complessiva alla visita di PD nel seguente ordine: CR, PR, SD, non CR/Non PD (NN), PD o UE secondo RECIST 1.1 modificato, valutato dal BICR.

CR: scomparsa di tutte le lesioni tranne l'asse corto dei linfonodi < 10 mm; PR: riduzione ≥ 30% della somma dei diametri nelle lesioni bersaglio. La conferma di CR o PR non era richiesta; NN: persistenza di ≥ 1 lesioni non target e/o mantenimento del livello del marker tumorale al di sopra dei limiti normali; SD: né una riduzione sufficiente delle lesioni bersaglio per qualificarsi per CR o PR né un aumento sufficiente per qualificarsi per PD e ≥ 84 giorni dalla randomizzazione; PD: aumento dal nadir di ≥ 20% o ≥ 5 mm delle lesioni target o di qualsiasi nuova lesione; Mancante: nessuna valutazione post-basale o valutazioni durante o dopo l'inizio della prima terapia antitumorale successiva, inclusa la rimozione/riduzione completa o parziale di qualsiasi lesione target che conteneva melanoma sulla valutazione della patologia o sui risultati della patologia erano sconosciuti.

Fase 3: Tasso di risposta durevole (DRR) valutato mediante RECIST modificato 1.1

La DRR è definita come la percentuale di partecipanti con una CR o PR per RECIST 1.1 modificato valutata da una revisione centrale indipendente in cieco, con una durata della risposta di ≥ 6 mesi.

La CR è stata definita come la scomparsa di tutte le lesioni tranne l'asse corto dei linfonodi < 10 mm; La PR è stata definita come una riduzione ≥ 30% della somma dei diametri nelle lesioni target. La conferma di CR o PR non era richiesta.

Fase 3: Durata della risposta (DOR) valutata utilizzando RECIST modificato 1.1

La durata della risposta (DOR) è definita come il tempo dalla data di una risposta iniziale di CR o PR al precedente di PD secondo RECIST 1.1 modificato o decesso. I partecipanti che non avevano terminato la loro risposta al momento dell'analisi sono stati censurati alla data dell'ultima valutazione valutabile del tumore prima dell'inizio della prima terapia antitumorale successiva.

La CR è stata definita come la scomparsa di tutte le lesioni tranne l'asse corto dei linfonodi < 10 mm; La PR è stata definita come una riduzione ≥ 30% della somma dei diametri nelle lesioni target. La conferma di CR o PR non era richiesta. La PD è stata definita come un aumento dal nadir di ≥ 20% o un aumento assoluto di ≥ 5 mm al di sopra del nadir delle lesioni bersaglio o la comparsa di qualsiasi nuova lesione.

Fase 3: tasso di controllo delle malattie (DCR) valutato mediante RECIST 1.1

Il tasso di controllo della malattia (DCR) per RECIST 1.1 modificato è definito come la percentuale di partecipanti con una migliore risposta complessiva di CR, PR o SD valutata da una revisione centrale indipendente in cieco.

La CR è stata definita come la scomparsa di tutte le lesioni tranne l'asse corto dei linfonodi < 10 mm; La PR è stata definita come una riduzione ≥ 30% della somma dei diametri nelle lesioni target. La conferma di CR o PR non era richiesta. La SD è stata definita come né un restringimento sufficiente delle lesioni bersaglio per qualificarsi per CR o PR né un aumento sufficiente per qualificarsi per PD con ≥ 84 giorni trascorsi dopo la randomizzazione.

Fase 3: tasso di risposta obiettiva valutato utilizzando irRC-RECIST modificato (iORR)

Il tasso di risposta obiettiva per irRC-RECIST modificato è definito come la percentuale di partecipanti con una migliore risposta complessiva di iCR o risposta parziale valutata utilizzando irRC-RECIST (iPR) modificata valutata da una revisione centrale indipendente in cieco.

iCR: Scomparsa di tutte le lesioni (misurabili o meno e se al basale o nuove) e conferma mediante una valutazione ripetuta e consecutiva almeno 4 settimane dalla data documentata per la prima volta. Eventuali linfonodi patologici (bersaglio o non bersaglio) devono presentare una riduzione in asse corto a <10 mm.

iPR: riduzione della massa tumorale ≥ 30% rispetto al basale confermata da una valutazione consecutiva almeno 4 settimane dopo la prima documentazione.

Le modifiche a irRC-RECIST 1.1 includevano un aumento del numero totale di lesioni target e nuove lesioni misurabili a 10 con un massimo di 5 lesioni target per organo e le lesioni target devono essere misurabili solo mediante TC o RM.

Fase 3: migliore risposta complessiva valutata utilizzando irRC-RECIST modificato

BOR è definita come la migliore risposta complessiva alla visita nel seguente ordine: iCR, iPR, malattia stabile per irRC-RECIST modificato (iSD), iPD o UE per irRC-RECIST modificato (iUE), valutata da BICR.

iCR: scomparsa di tutte le lesioni confermata da valutazione consecutiva ≥ 4 settimane dalla data documentata per la prima volta. Riduzione di qualsiasi linfonodo patologico a <10 mm.

iPR: riduzione della massa tumorale ≥ 30% rispetto al basale confermata ≥ 4 settimane dopo la prima documentazione.

iPD: aumento della massa tumorale ≥ 20% e aumento assoluto di almeno 5 mm rispetto al nadir confermato ≥ 4 settimane dal rilevamento iniziale.

iSD: né riduzione sufficiente per qualificarsi per iCR o iPR né aumento sufficiente per qualificarsi per iPD e ≥ 84 giorni dalla randomizzazione.

Mancante: nessuna valutazione postbasale o valutazioni dopo l'inizio della prima terapia antitumorale successiva, inclusa la rimozione/riduzione completa o parziale di qualsiasi lesione bersaglio che conteneva melanoma sulla valutazione patologica o sui risultati patologici non erano noti.

Fase 3: Tasso di risposta durevole valutato utilizzando irRC-RECIST modificato (iDRR)

Il tasso di risposta durevole per irRC-RECIST modificato è definito come la percentuale di partecipanti con una migliore risposta complessiva di iCR o iPR per irRC-RECIST modificato valutata da una revisione centrale indipendente in cieco con una durata della risposta ≥ 6 mesi.

iCR: Scomparsa di tutte le lesioni (misurabili o meno e se al basale o nuove) e conferma mediante una valutazione ripetuta e consecutiva almeno 4 settimane dalla data documentata per la prima volta. Eventuali linfonodi patologici (bersaglio o non bersaglio) devono presentare una riduzione in asse corto a <10 mm.

iPR: riduzione della massa tumorale ≥ 30% rispetto al basale confermata da una valutazione consecutiva almeno 4 settimane dopo la prima documentazione.

Fase 3: durata della risposta valutata utilizzando irRC-RECIST modificato (iDOR)

La durata della risposta per irRC-RECIST modificato è definita come il tempo dalla data di una risposta iniziale di iCR o iPR che è stata successivamente confermata al precedente di iPD per irRC-RECIST modificato valutato da una revisione centrale indipendente in cieco o decesso. I partecipanti che non avevano terminato la loro risposta al momento dell'analisi sono stati censurati alla loro ultima data valutabile di valutazione del tumore prima dell'inizio della prima successiva terapia antitumorale.

iCR: Scomparsa di tutte le lesioni (misurabili o meno e se al basale o nuove) e conferma mediante una valutazione ripetuta e consecutiva almeno 4 settimane dalla data documentata per la prima volta. Eventuali linfonodi patologici (bersaglio o non bersaglio) devono presentare una riduzione in asse corto a <10 mm.

iPR: riduzione della massa tumorale ≥ 30% rispetto al basale confermata da una valutazione consecutiva almeno 4 settimane dopo la prima documentazione.

Fase 3: tasso di controllo delle malattie valutato utilizzando irRC-RECIST modificato (iDCR)

Il tasso di controllo della malattia per irRC-RECIST modificato è definito come la percentuale di partecipanti con una migliore risposta complessiva di iCR, iCR o iSD valutata utilizzando irRC-RECIST modificato valutata da una revisione centrale indipendente in cieco.

iCR: Scomparsa di tutte le lesioni (misurabili o meno e se al basale o nuove) e conferma mediante una valutazione ripetuta e consecutiva almeno 4 settimane dalla data documentata per la prima volta. Eventuali linfonodi patologici (bersaglio o non bersaglio) devono presentare una riduzione in asse corto a <10 mm.

iPR: riduzione della massa tumorale ≥ 30% rispetto al basale confermata da una valutazione consecutiva almeno 4 settimane dopo la prima documentazione.

iSD: né riduzione sufficiente per qualificarsi per iCR o iPR né aumento sufficiente per qualificarsi per iPD con ≥ 84 giorni trascorsi dopo la randomizzazione.

Fase 3: cambiamento rispetto al basale nel modulo principale dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro sulla qualità della vita (EORTC QLQ-C30) Punteggio sullo stato di salute globale (GHS)/qualità della vita (QOL)

Il questionario C30 sulla qualità della vita dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC QLQ-C30) è uno strumento di 30 domande utilizzato per valutare la qualità complessiva della vita nei pazienti oncologici. Consiste di 15 domini: 1 scala dello stato di salute globale/qualità della vita, 5 scale funzionali e 9 scale/item dei sintomi.

La scala Global Health/QoL è composta da 2 domande che chiedono ai partecipanti di valutare la loro salute generale e la qualità complessiva della vita durante la scorsa settimana su una scala da 1 (molto scarsa) a 7 (eccellente). Il punteggio della sottoscala GHS/QoL è stato ricavato come media di ciascun punteggio, quindi trasformato in una scala da 0 a 100, dove i punteggi più alti rappresentano uno stato di salute migliore e una variazione positiva rispetto al basale indica un miglioramento.

La variazione complessiva rispetto al basale (calcolata da tutte le visite durante il trattamento) è stata calcolata utilizzando un modello misto basato sulla massima verosimiglianza limitato per misure ripetute (MMRM) (vedere i dettagli del modello nella sezione relativa all'analisi statistica).

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE)

Un evento avverso (AE) è qualsiasi evento medico spiacevole in un soggetto di sperimentazione clinica, incluso il peggioramento di una condizione medica preesistente. L'evento non ha necessariamente una relazione causale con il trattamento in studio. I TEAE includono eventi avversi dalla prima dose del farmaco in studio a 30 giorni dopo l'ultima dose.

Un evento avverso grave (SAE) è un evento avverso che soddisfa almeno 1 dei seguenti criteri:

• fatale
• in pericolo di vita
• richiesto il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente
• portato a invalidità/incapacità persistente o significativa
• anomalia congenita/difetto alla nascita
• altro evento grave clinicamente importante. Gli SAE emergenti dal trattamento sono tutti gli SAE che si verificano dalla prima dose del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose o 30 giorni dopo l'ultima dose se è stata avviata una nuova terapia antitumorale, a seconda di quale dei due eventi si è verificato prima.

Gli eventi avversi sono stati classificati in base alla gravità utilizzando CTCAE versione 4.0, dove Grado 1 = Lieve; Grado 2 = Moderato; Grado 3 = Grave; Grado 4 = pericolo di vita; Grado 5 = Fatale.