Een veiligheids- en verdraagbaarheidsstudie van GSK2982772, in enkelvoudige (in zowel gevoede als nuchtere) en herhaalde orale doses bij gezonde mannelijke proefpersonen

Inclusiecriteria:

• Mannelijke proefpersonen tussen 18 en 65 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Gezond zoals vastgesteld door de Onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, neurologisch onderzoek, laboratoriumtests en hartbewaking. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de opname- of uitsluitingscriteria, buiten het referentiebereik voor de onderzochte populatie, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker in overleg met de medische monitor hiermee instemt en documenteer dat de bevinding waarschijnlijk geen extra risicofactoren zal introduceren en de studieprocedures niet zal verstoren. Opmerking: gescreende proefpersonen met laboratoriumwaarden buiten het normale bereik kunnen één keer worden herhaald voor opname in het onderzoek naar goeddunken van de onderzoeker.
• Lichaamsgewicht >= 50 kilogram (kg) en body mass index (BMI) binnen het bereik van 19 - 30 (kilogram/vierkante meter) kg/m^2 (inclusief).
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten voldoen aan de volgende anticonceptievereisten vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot ten minste vijf halfwaardetijden van de studiemedicatie na de laatste dosis studiemedicatie of het vervolgbezoek, afhankelijk van wat van toepassing is is langer. A. Onthouding, gedefinieerd als seksuele inactiviteit in overeenstemming met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; B. Vasectomie met documentatie van azoöspermie; C. Condoom voor mannen plus partnergebruik van een van de anticonceptie-opties: Anticonceptiemiddel subdermaal implantaat dat voldoet aan de effectiviteitscriteria van de standaard operatieprocedure (SOP), waaronder een faalpercentage van <1% per jaar, zoals vermeld op het productlabel; Spiraaltje of intra-uterien systeem dat voldoet aan de SOP-effectiviteitscriteria, waaronder een faalpercentage van <1% per jaar, zoals vermeld op het productetiket; Oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of alleen progestageen. Injecteerbaar progestageen; Anticonceptie vaginale ring; Percutane anticonceptiepleisters; Occlusiekapje (diafragma voor vrouwen of cervicaal/gewelfkapje) met een vaginaal zaaddodend middel (schuim, gel, crème of zetpil). Deze toegestane anticonceptiemethoden zijn alleen effectief als ze consistent, correct en in overeenstemming met het productetiket worden gebruikt. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier en zoals uitgelegd door de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

• Alanineaminotransferase (ALAT) en bilirubine >1,5x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Geschiedenis van actieve infecties binnen 14 dagen na ontvangst van onderzoeksmedicatie.
• Gemiddelde QT-duur gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) > 450 milliseconden (msec) van drie metingen genomen met een tussenpoos van ten minste 5 minuten in halfliggende positie.
• Geschiedenis of diagnose van obstructieve slaapapneu.
• Geschiedenis van een significante luchtwegaandoening.
• Geschiedenis of actueel bewijs van koortsstuipen, epilepsie, convulsies, aanzienlijk hoofdletsel of andere significante neurologische aandoeningen.
• Niet in staat zijn om binnen 7 dagen (of 14 dagen als het geneesmiddel een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie en tijdens de studie, tenzij naar de mening van de onderzoeker en/of GlaxoSmithKline Medical Monitor (indien nodig) de medicatie de studieprocedures of de proefpersoon niet zal verstoren veiligheid.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als: Voor het Verenigd Koninkrijk (VK) - een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen. Eén eenheid komt overeen met 8 gram (g) alcohol: een halve pint (ongeveer 240 milliliter [ml]) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• Huidig ​​gebruik of voorgeschiedenis van regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten binnen 6 maanden na screening. Proefpersoon moet tijdens het screeningsbezoek cotininespiegels in de urine hebben die indicatief zijn voor niet-roken.
• Niet bereid of niet in staat om meerdere capsules maat 00 te slikken als onderdeel van studiedeelname
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker en/of medische monitor (indien van toepassing), hun deelname contra-indiceert.
• Proefpersoon kreeg een vaccin (levend verzwakt of niet-levend) binnen 30 dagen na randomisatie OF is van plan om binnen 30 dagen + 5 halfwaardetijden van de laatste dosis studiemedicatie een levend verzwakt vaccin te ontvangen.
• Proefpersonen met een verminderde nierfunctie gedefinieerd als Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Creatinine > 1,6 milligram/deciliter (mg/dL) met een voor de leeftijd geschikte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) <=60 (milliliter/minuut [ml/min] /1,73 vierkante meter [m^2]) geschat door de CKD-EPI-vergelijking.
• Een positief antinucleair antilichaam (ANA) of verhoogd C-reactief proteïne (CRP) buiten het normale referentiebereik.
• Perifere capillaire zuurstofverzadiging (SpO2) < 95% bij kamerlucht.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Aangezien het potentieel voor en de omvang van immunosuppressie met deze verbinding niet bekend is, moeten proefpersonen met de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) ook worden uitgesloten.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Een positieve test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Een positieve tuberculosetest.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.

Deel B Specifieke uitsluitingscriteria:

• Totaal cholesterol >=300 mg/dL of triglyceriden >=250 mg/dL. - Proefpersonen die, naar het oordeel van de Onderzoeker/aangewezen persoon, een aanzienlijk zelfmoordrisico vormen. Bewijs van een ernstig suïciderisico kan bestaan ​​uit een voorgeschiedenis van suïcidaal gedrag en/of enig bewijs van suïcidale gedachten op vragenlijsten (bijv. type 4 of 5 op de Columbia Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS] in de afgelopen 5 jaar).
• Alleen voor cohort 5 (of een ander cohort waarin de enterotest moet worden uitgevoerd) - Voorgeschiedenis van galblaasoperaties of galblaasverwijdering, of voorgeschiedenis van een acute ziektetoestand (bijv. cholelithiase) binnen 14 dagen na ontvangst van de onderzoeksmedicatie.