Un estudio de seguridad y tolerabilidad de GSK2982772, en dosis únicas (tanto en ayunas como con alimentos) y dosis orales repetidas en sujetos masculinos sanos

Criterios de inclusión:

• Sujetos del sexo masculino entre 18 y 65 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Saludable según lo determinado por el investigador o la persona designada médicamente calificada en base a una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, examen neurológico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco. Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetro(s) de laboratorio que no esté(n) enumerado(s) específicamente en los criterios de inclusión o exclusión, fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador, en consulta con el monitor médico, está de acuerdo y documentar que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y que no interfiera con los procedimientos del estudio. Nota: Los sujetos examinados con valores de laboratorio fuera del rango normal pueden repetirse una vez para su inclusión en el estudio a discreción del investigador.
• Peso corporal >= 50 kilogramos (kg) e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango 19 - 30 (kilogramo/metro cuadrado) kg/m^2 (inclusive).
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben cumplir con los siguientes requisitos de anticoncepción desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta al menos cinco vidas medias del medicamento del estudio después de la última dosis del medicamento del estudio o la visita de seguimiento, lo que sea es más largo. a. Abstinencia, definida como la inactividad sexual acorde con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables; b. Vasectomía con documentación de azoospermia; C. Condón masculino más uso por parte de la pareja de una de las opciones anticonceptivas: Implante subdérmico anticonceptivo que cumple con los criterios de eficacia del procedimiento operativo estándar (SOP), que incluye una tasa de falla de <1 % por año, como se indica en la etiqueta del producto; Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino que cumple con los criterios de efectividad de SOP, incluida una tasa de falla de <1% por año, como se indica en la etiqueta del producto; Anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo. progestágeno inyectable; anillo vaginal anticonceptivo; parches anticonceptivos percutáneos; Capuchón oclusivo (diafragma femenino o capuchón cervical/bóveda) con un espermicida vaginal (espuma, gel, crema o supositorio). Estos métodos anticonceptivos permitidos solo son efectivos cuando se usan de manera consistente, correcta y de acuerdo con la etiqueta del producto. El Investigador es responsable de garantizar que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y explicados por el investigador.

Criterio de exclusión:

• Alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina >1,5x Límite superior de la normalidad (ULN) (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35%).
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Antecedentes de infecciones activas dentro de los 14 días posteriores a la recepción de la medicación del estudio.
• Duración media del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 milisegundos (mseg) de tres medidas tomadas con al menos 5 minutos de diferencia en posición semisupina.
• Antecedentes o diagnóstico de apnea obstructiva del sueño.
• Antecedentes de un trastorno respiratorio significativo.
• Antecedentes o evidencia actual de convulsiones febriles, epilepsia, convulsiones, lesión importante en la cabeza u otras afecciones neurológicas significativas.
• No puede abstenerse de tomar medicamentos recetados o de venta libre, incluidos los agentes activos en el sistema nervioso central, vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 semividas (la que sea más prolongada) antes de la primera dosis del medicamento del estudio y durante todo el estudio, a menos que, en opinión del investigador y/o del monitor médico de GlaxoSmithKline (si es necesario), el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa al sujeto seguridad.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio, definido como: Para el Reino Unido (RU): una ingesta semanal promedio de >21 unidades para hombres. Una unidad equivale a 8 gramos (g) de alcohol: media pinta (aproximadamente 240 mililitros [ml]) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• Uso actual o historial de uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 6 meses previos a la selección. El sujeto debe tener niveles de cotinina en orina que indiquen que no fuma en la visita de selección.
• No quiere o no puede tragar varias cápsulas de tamaño 00 como parte de la participación en el estudio
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, a juicio del Investigador y/o Monitor Médico (si corresponde), contraindique su participación.
• El sujeto recibió una vacuna (ya sea viva atenuada o no viva) dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización O planee recibir una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días + 5 vidas medias de la última dosis del medicamento del estudio.
• Sujetos con deterioro de la función renal definido como Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Creatinina > 1,6 miligramos/decilitro (mg/dL) con una tasa de filtración glomerular (TFG) apropiada para la edad <=60 (mililitro/minuto [ml/min] /1.73 metro cuadrado [m^2]) estimado por la ecuación CKD-EPI.
• Un anticuerpo antinuclear (ANA) positivo o proteína C reactiva (CRP) elevada fuera del rango de referencia normal.
• Saturación de oxígeno capilar periférico (SpO2) < 95% al ​​aire ambiente.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Como se desconoce el potencial y la magnitud de la inmunosupresión con este compuesto, también se deben excluir los sujetos con presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb).
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva.
• Una prueba positiva para el anticuerpo del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
• Una prueba de tuberculosis positiva.
• Cuando la participación en el estudio resulte en una donación de sangre o productos sanguíneos de más de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.

Criterios de exclusión específicos de la Parte B:

• Colesterol total >=300 mg/dL o triglicéridos >=250 mg/dL. - Sujetos que, a juicio del Investigador/persona designada, presenten un riesgo significativo de suicidio. La evidencia de riesgo grave de suicidio puede incluir cualquier antecedente de comportamiento suicida y/o cualquier evidencia de ideación suicida en cualquier cuestionario (p. ej., tipo 4 o 5 en la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia [C-SSRS] en los últimos 5 años).
• Solo para la cohorte 5 (u otra cohorte en la que se realizará la prueba Entero): antecedentes de cirugía de vesícula biliar o extirpación de la vesícula biliar, o antecedentes de una enfermedad aguda (p. ej., colelitiasis) dentro de los 14 días posteriores a la recepción del medicamento del estudio.