Uno studio sulla sicurezza e sulla tollerabilità di GSK2982772, in dosi orali singole (sia a stomaco pieno che a digiuno) e ripetute in soggetti maschi sani

Criterio di inclusione:

• Soggetti di sesso maschile di età compresa tra i 18 e i 65 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• Sano come determinato dallo sperimentatore o da un medico designato sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, esame neurologico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco. Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio che non è/sono specificatamente elencati nei criteri di inclusione o esclusione, al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata, può essere incluso solo se lo sperimentatore in consultazione con il monitor medico è d'accordo e documentare che è improbabile che la scoperta introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio. Nota: i soggetti sottoposti a screening con valori di laboratorio al di fuori dell'intervallo normale possono essere ripetuti una volta per l'inclusione nello studio a discrezione dello sperimentatore.
• Peso corporeo >= 50 chilogrammi (kg) e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 30 (chilogrammi/metro quadrato) kg/m^2 (inclusi).
• I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono rispettare i seguenti requisiti di contraccezione dal momento della prima dose del farmaco in studio fino ad almeno cinque emivite del farmaco in studio dopo l'ultima dose del farmaco in studio o la visita di follow-up, a seconda di quale è più lungo. UN. Astinenza, definita come inattività sessuale coerente con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili; B. Vasectomia con documentazione di azoospermia; C. Preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle opzioni contraccettive: impianto sottocutaneo contraccettivo che soddisfi i criteri di efficacia della procedura operativa standard (SOP), incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto; Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino che soddisfi i criteri di efficacia SOP, incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto; Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico. Progestinico iniettabile; Anello vaginale contraccettivo; Cerotti contraccettivi percutanei; Cappuccio occlusivo (diaframma femminile o cappuccio cervicale/volta) con uno spermicida vaginale (schiuma, gel, crema o supposta). Questi metodi contraccettivi consentiti sono efficaci solo se utilizzati in modo coerente, corretto e in conformità con l'etichetta del prodotto. L'investigatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.
• In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e come spiegato dallo sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• Alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina >1,5x Limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Storia di infezioni attive entro 14 giorni dall'assunzione del farmaco in studio.
• Durata media del QT corretta per la frequenza cardiaca mediante la formula di Fridericia (QTcF) > 450 millisecondi (msec) di tre misurazioni effettuate a distanza di almeno 5 minuti l'una dall'altra in posizione semi-supina.
• Anamnesi o diagnosi di apnea ostruttiva del sonno.
• Storia di un disturbo respiratorio significativo.
• Anamnesi o evidenza attuale di convulsioni febbrili, epilessia, convulsioni, trauma cranico significativo o altre condizioni neurologiche significative.
• Incapace di astenersi dall'assunzione di farmaci con o senza prescrizione medica, inclusi agenti attivi nel sistema nervoso centrale, vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose del farmaco in studio e durante lo studio, a meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore e/o del GlaxoSmithKline Medical Monitor (se necessario), il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta il soggetto sicurezza.
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio, definita come: Per il Regno Unito (UK) - un'assunzione settimanale media di >21 unità per i maschi. Un'unità equivale a 8 grammi (g) di alcol: una mezza pinta (circa 240 millilitri [mL]) di birra, 1 bicchiere (125 mL) di vino o 1 misura (25 mL) di alcolici.
• Uso attuale o storia di uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 6 mesi dallo screening. Il soggetto deve avere livelli di cotinina urinaria indicativi dello stato di non fumatore alla visita di screening.
• - Riluttanza o impossibilità a deglutire più capsule di misura 00 come parte della partecipazione allo studio
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore e/o del monitor medico (se appropriato), controindica la loro partecipazione.
• - Il soggetto ha ricevuto un vaccino (vivo attenuato o non vivo) entro 30 giorni dalla randomizzazione OPPURE prevede di ricevere un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni + 5 emivite dell'ultima dose del farmaco in studio.
• Soggetti con funzionalità renale compromessa definita come Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Creatinina > 1,6 milligrammi/decilitro (mg/dL) con una velocità di filtrazione glomerulare (VFG) <=60 (millilitri/minuto [ml/min) appropriata all'età /1,73 metro quadrato [m^2]) stimato dall'equazione CKD-EPI.
• Un anticorpo anti-nucleare positivo (ANA) o un'elevata proteina C-reattiva (CRP) al di fuori del normale intervallo di riferimento.
• Saturazione di ossigeno capillare periferico (SpO2) < 95% all'aria ambiente.
• - Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Poiché il potenziale e l'entità dell'immunosoppressione con questo composto non sono noti, devono essere esclusi anche i soggetti con presenza di anticorpi core dell'epatite B (HBcAb).
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Un test tubercolosi positivo.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.

Parte B Criteri di esclusione specifici:

• Colesterolo totale >=300 mg/dL o trigliceridi >=250 mg/dL. - Soggetti che, a giudizio dello Sperimentatore/designato, presentano un significativo rischio di suicidio. La prova di grave rischio di suicidio può includere qualsiasi storia di comportamento suicidario e/o qualsiasi prova di ideazione suicidaria su qualsiasi questionario (ad esempio, tipo 4 o 5 sulla Columbia Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS] negli ultimi 5 anni).
• Solo per la coorte 5 (o un'altra coorte in cui deve essere eseguito il test Entero) - Storia di intervento chirurgico alla cistifellea o rimozione della cistifellea o storia di uno stato di malattia acuta (ad esempio, colelitiasi) entro 14 giorni dall'assunzione del farmaco in studio.