Eine Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie von GSK2982772 bei einmaliger (sowohl im nüchternen als auch im nüchternen Zustand) und wiederholter oraler Gabe bei gesunden männlichen Probanden

Einschlusskriterien:

• Männliche Probanden im Alter zwischen 18 und einschließlich 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Gesund, wie vom Prüfer oder einem medizinisch qualifizierten Bevollmächtigten auf der Grundlage einer medizinischen Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, neurologischer Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder einem oder mehreren Laborparametern, die nicht ausdrücklich in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind und außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population liegen, kann nur dann eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt in Absprache mit dem medizinischen Monitor zustimmt und dokumentieren, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren mit sich bringt und die Studienabläufe nicht beeinträchtigt. Hinweis: Gescreente Probanden mit Laborwerten außerhalb des Normalbereichs können nach Ermessen des Prüfarztes einmal wiederholt werden, um in die Studie aufgenommen zu werden.
• Körpergewicht >= 50 Kilogramm (kg) und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 19 – 30 (Kilogramm/Quadratmeter) kg/m^2 (einschließlich).
• Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis mindestens fünf Halbwertszeiten der Studienmedikation nach der letzten Dosis der Studienmedikation oder dem Nachuntersuchungsbesuch, je nachdem, die folgenden Verhütungsanforderungen erfüllen ist länger. A. Abstinenz, definiert als sexuelle Inaktivität im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung; B. Vasektomie mit Dokumentation einer Azoospermie; C. Kondom für den Mann plus Partnerverwendung einer der Verhütungsoptionen: Verhütungssubdermales Implantat, das die Wirksamkeitskriterien des Standardoperationsverfahrens (SOP) erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben; Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, das die SOP-Wirksamkeitskriterien erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben; Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder mit Gestagen allein. Injizierbares Gestagen; Empfängnisverhütender Vaginalring; Perkutane Verhütungspflaster; Verschlusskappe (weibliches Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit einem vaginalen Spermizid (Schaum, Gel, Creme oder Zäpfchen). Diese zugelassenen Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit dem Produktetikett angewendet werden. Der Prüfer ist dafür verantwortlich, sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie sie diese Verhütungsmethoden richtig anwenden.
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten und vom Prüfer erläuterten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

• Alaninaminotransferase (ALT) und Bilirubin >1,5x Obere Normgrenze (ULN) (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Vorgeschichte aktiver Infektionen innerhalb von 14 Tagen nach Erhalt der Studienmedikation.
• Durchschnittliche QT-Dauer korrigiert um die Herzfrequenz nach Fridericias Formel (QTcF) > 450 Millisekunden (ms) von drei Messungen im Abstand von mindestens 5 Minuten in halb liegender Position.
• Anamnese oder Diagnose einer obstruktiven Schlafapnoe.
• Vorgeschichte einer erheblichen Atemwegserkrankung.
• Anamnese oder aktuelle Anzeichen von Fieberkrämpfen, Epilepsie, Krämpfen, erheblichen Kopfverletzungen oder anderen schwerwiegenden neurologischen Erkrankungen.
• Nicht in der Lage, innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 auf verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente, einschließlich im Zentralnervensystem aktiver Wirkstoffe, Vitamine, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmittel (einschließlich Johanniskraut), zu verzichten Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation und während der gesamten Studie, es sei denn, nach Meinung des Prüfarztes und/oder des medizinischen Monitors von GlaxoSmithKline (falls erforderlich) beeinträchtigt das Medikament nicht die Studienabläufe oder gefährdet den Probanden Sicherheit.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: Für das Vereinigte Königreich (UK) – eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >21 Einheiten für Männer. Eine Einheit entspricht 8 Gramm (g) Alkohol: ein halbes Pint (ungefähr 240 Milliliter [ml]) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Aktueller Konsum oder Vorgeschichte des regelmäßigen Konsums tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening. Die Testperson muss beim Screening-Besuch einen Cotininspiegel im Urin aufweisen, der auf einen Nichtraucherstatus hinweist.
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, im Rahmen der Studienteilnahme mehrere Kapseln der Größe 00 zu schlucken
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes und/oder des medizinischen Monitors (falls zutreffend) ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Der Proband erhielt innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung einen Impfstoff (entweder abgeschwächt oder nicht lebend) ODER plante, innerhalb von 30 Tagen + 5 Halbwertszeiten der letzten Dosis der Studienmedikation einen abgeschwächten Lebendimpfstoff zu erhalten.
• Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion, definiert als Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) Kreatinin > 1,6 Milligramm/Deziliter (mg/dl) mit einer altersgerechten glomerulären Filtrationsrate (GFR) <= 60 (Milliliter/Minute [ml/min]) /1,73 Quadratmeter [m^2]), geschätzt durch die CKD-EPI-Gleichung.
• Ein positiver antinukleärer Antikörper (ANA) oder ein erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) außerhalb des normalen Referenzbereichs.
• Periphere kapillare Sauerstoffsättigung (SpO2) < 95 % bei Raumluft.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Da das Potenzial und Ausmaß der Immunsuppression durch diese Verbindung nicht bekannt ist, sollten auch Personen mit Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern (HBcAb) ausgeschlossen werden.
• Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie.
• Ein positiver Test auf Antikörper gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Ein positiver Tuberkulosetest.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.

Teil B Spezifische Ausschlusskriterien:

• Gesamtcholesterin >=300 mg/dl oder Triglyceride >=250 mg/dl. - Personen, die nach Einschätzung des Ermittlers/Beauftragten ein erhebliches Suizidrisiko darstellen. Hinweise auf ein schweres Suizidrisiko können jegliche Vorgeschichte von Suizidverhalten und/oder jegliche Hinweise auf Suizidgedanken in Fragebögen sein (z. B. Typ 4 oder 5 auf der Columbia Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS] in den letzten 5 Jahren).
• Nur für Kohorte 5 (oder eine andere Kohorte, in der der Entero-Test durchgeführt werden soll) – Vorgeschichte einer Gallenblasenoperation oder Gallenblasenentfernung oder Vorgeschichte eines akuten Krankheitszustands (z. B. Cholelithiasis) innerhalb von 14 Tagen nach Erhalt der Studienmedikation.