En undersøgelse af sikkerhed og tolerabilitet af GSK2982772, i enkeltstående (i både føde- og fastestater) og gentagne orale doser hos raske mandlige forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

• Mandlige forsøgspersoner mellem 18 og 65 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Sund som bestemt af efterforskeren eller den medicinsk kvalificerede udpegede baseret på en medicinsk vurdering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, neurologisk undersøgelse, laboratorietest og hjerteovervågning. Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre, som ikke er specifikt anført i inklusions- eller eksklusionskriterierne, uden for referenceområdet for den population, der undersøges, må kun inkluderes, hvis investigator i samråd med lægemonitoren er enig i og dokumentere, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne. Bemærk: Undersøgte forsøgspersoner med laboratorieværdier uden for det normale område kan gentages én gang for at blive inkluderet i undersøgelsen efter investigatorens skøn.
• Kropsvægt >= 50 kilogram (kg) og kropsmasseindeks (BMI) inden for området 19 - 30 (kilogram/kvadratmeter) kg/m^2 (inklusive).
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal overholde følgende præventionskrav fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicinen indtil mindst fem halveringstider af undersøgelsesmedicinen efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin eller opfølgningsbesøget, alt efter hvad der end måtte være er længere. en. Afholdenhed, defineret som seksuel inaktivitet i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder; b. Vasektomi med dokumentation for azoospermi; c. Mandligt kondom plus partnerbrug af en af ​​præventionsmulighederne: Svangerskabsforebyggende subdermalt implantat, der opfylder effektivitetskriterierne for standardoperationsproceduren (SOP), herunder en <1 % fejlprocent pr. år, som angivet på produktetiketten; Intrauterin enhed eller intrauterint system, der opfylder SOP-effektivitetskriterierne, herunder en <1 % fejlprocent om året, som angivet på produktetiketten; Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene. Injicerbart gestagen; svangerskabsforebyggende vaginal ring; Perkutane præventionsplastre; Okklusiv hætte (hun mellemgulv eller cervikal/hvælvingshætte) med et vaginalt spermicid (skum, gel, creme eller stikpille). Disse tilladte præventionsmetoder er kun effektive, når de anvendes konsekvent, korrekt og i overensstemmelse med produktetiketten. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og som forklaret af investigator.

Ekskluderingskriterier:

• Alaninaminotransferase (ALT) og bilirubin >1,5x øvre normalgrænse (ULN) (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• Anamnese med aktive infektioner inden for 14 dage efter modtagelse af undersøgelsesmedicin.
• Gennemsnitlig QT-varighed korrigeret for hjertefrekvens ved Fridericias formel (QTcF) > 450 millisekunder (msec) af tre mål taget med mindst 5 minutters mellemrum i halvliggende stilling.
• Anamnese eller diagnose af obstruktiv søvnapnø.
• Anamnese med en betydelig åndedrætsforstyrrelse.
• Anamnese eller aktuelle tegn på feberkramper, epilepsi, kramper, betydelig hovedskade eller andre væsentlige neurologiske tilstande.
• Ude af stand til at afstå fra receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, herunder midler, der er aktive i centralnervesystemet, vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin og under hele undersøgelsen, medmindre efter investigator og/eller GlaxoSmithKline Medical Monitor (hvis nødvendigt) vil medicinen ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere emnet sikkerhed.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen, defineret som: For Storbritannien (UK) - et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder for mænd. En enhed svarer til 8 gram(g) alkohol: en halv pint (ca. 240 milliliter [ml]) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
• Aktuel brug eller historie med regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 6 måneder efter screening. Forsøgspersonen skal have cotininniveauer i urinen, der indikerer ikke-rygerstatus ved screeningsbesøg.
• Uvillig eller ude af stand til at sluge flere størrelse 00 kapsler som en del af undersøgelsesdeltagelsen
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenterne deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter Investigator og/eller Medical Monitor (hvis relevant), kontraindikerer deres deltagelse.
• Forsøgspersonen modtog en vaccine (enten levende svækket eller ikke-levende) inden for 30 dage efter randomisering ELLER planlagde at modtage en levende svækket vaccine inden for 30 dage + 5 halveringstider af den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Personer med nedsat nyrefunktion defineret som kronisk nyresygdom epidemiologisk samarbejde (CKD-EPI) Kreatinin > 1,6 milligram/deciliter (mg/dL) med en aldersegnet glomerulær filtrationshastighed (GFR) <=60 (milliliter/minut [mL/min]) /1,73 kvadratmeter [m^2]) estimeret ved CKD-EPI-ligningen.
• Et positivt antinukleært antistof (ANA) eller forhøjet C-reaktivt protein (CRP) uden for det normale referenceområde.
• Perifer kapillær iltmætning (SpO2) < 95 % ved rumluft.
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), positivt hepatitis C antistof testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling. Da potentialet for og omfanget af immunsuppression med denne forbindelse er ukendt, bør forsøgspersoner med tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) også udelukkes.
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• En positiv test for humant immundefektvirus (HIV) antistof.
• En positiv tuberkulosetest.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en 56-dages periode.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.

Del B specifikke ekskluderingskriterier:

• Total kolesterol >=300 mg/dL eller triglycerider >=250 mg/dL. - Forsøgspersoner, der efter efterforskeren/udpeget skøn udgør en betydelig selvmordsrisiko. Beviser for alvorlig selvmordsrisiko kan omfatte enhver historie med selvmordsadfærd og/eller tegn på selvmordstanker på et hvilket som helst spørgeskema (f.eks. type 4 eller 5 på Columbia Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS] i de sidste 5 år).
• Kun for kohorte 5 (eller en anden kohorte, hvor Entero-test skal udføres) - Anamnese med galdeblæreoperation eller fjernelse af galdeblære eller historie med en akut sygdomstilstand (f.eks. kolelithiasis) inden for 14 dage efter modtagelse af undersøgelsesmedicin.