Studie bezpečnosti a snášenlivosti GSK2982772 v jednorázovém (ve stavu nasycení i nalačno) a opakovaných perorálních dávkách u zdravých mužů

Kritéria pro zařazení:

• Mužské subjekty ve věku od 18 do 65 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Zdravý, jak určí zkoušející nebo lékařsky kvalifikovaná osoba na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, neurologického vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry, které nejsou konkrétně uvedeny v kritériích pro zařazení nebo vyloučení, mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci, může být zařazen pouze tehdy, pokud zkoušející po konzultaci s lékařským monitorem souhlasí a dokument, že je nepravděpodobné, že by nález zavedl další rizikové faktory a nebude narušovat postupy studie. Poznámka: Screeningové subjekty s laboratorními hodnotami mimo normální rozmezí mohou být jednou zopakovány pro zařazení do studie podle uvážení zkoušejícího.
• Tělesná hmotnost >= 50 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 19 - 30 (kilogram/metr čtvereční) kg/m^2 (včetně).
• Subjekty mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí splňovat následující požadavky na antikoncepci od okamžiku první dávky studovaného léku až do alespoň pěti poločasů rozpadu studovaného léku po poslední dávce studovaného léku nebo po následné návštěvě, podle toho, co je delší. A. Abstinence, definovaná jako sexuální nečinnost v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce; b. Vasektomie s dokumentací azoospermie; C. Mužský kondom plus partnerské použití jedné z možností antikoncepce: Antikoncepční subdermální implantát, který splňuje kritéria účinnosti standardního operačního postupu (SOP), včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na štítku produktu; Nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém, který splňuje kritéria účinnosti SOP včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na štítku produktu; Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen. Injekční progestogen; Antikoncepční vaginální kroužek; Perkutánní antikoncepční náplasti; Okluzivní čepice (samičí bránice nebo cervikální/klenbová čepice) s vaginálním spermicidem (pěna, gel, krém nebo čípek). Tyto povolené metody antikoncepce jsou účinné pouze tehdy, jsou-li používány důsledně, správně a v souladu s etiketou výrobku. Zkoušející je odpovědný za zajištění toho, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři souhlasu a jak vysvětlil zkoušející.

Kritéria vyloučení:

• Alaninaminotransferáza (ALT) a bilirubin >1,5x Horní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Anamnéza aktivních infekcí do 14 dnů po podání studijního léku.
• Průměrná délka QT korigovaná na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 milisekund (msec) ze tří měření provedených v intervalu alespoň 5 minut v pololeže na zádech.
• Anamnéza nebo diagnóza obstrukční spánkové apnoe.
• Anamnéza významné respirační poruchy.
• Anamnéza nebo současné známky febrilních křečí, epilepsie, křečí, významného poranění hlavy nebo jiných závažných neurologických stavů.
• Nelze se zdržet užívání léků na předpis nebo volně prodejných léků, včetně látek působících v centrálním nervovém systému, vitamínů, rostlinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) do 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem enzymů) nebo 5 poločasy (podle toho, co je delší) před první dávkou studované medikace a v průběhu studie, pokud podle názoru zkoušejícího a/nebo GlaxoSmithKline Medical Monitor (je-li to nutné) nebude medikace interferovat s postupy studie nebo neohrozí subjekt bezpečnost.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie, definovaná jako: Pro Spojené království (UK) – průměrný týdenní příjem >21 jednotek pro muže. Jedna jednotka odpovídá 8 gramům (g) alkoholu: půl půllitry (přibližně 240 mililitrů [ml]) piva, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrce lihovin.
• Současné užívání nebo historie pravidelného užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců od screeningu. Subjekt musí mít při screeningové návštěvě hladiny kotininu v moči svědčící o nekuřáckém stavu.
• Neochota nebo neschopnost spolknout více kapslí velikosti 00 jako součást účasti ve studii
• Anamnéza citlivosti na kteroukoli studovanou medikaci nebo její složky nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího a/nebo lékařského monitoru (pokud je to vhodné) kontraindikuje jejich účast.
• Subjekt dostal vakcínu (buď živou oslabenou nebo neživou) do 30 dnů od randomizace NEBO plánoval dostat živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů + 5 poločasů poslední dávky studovaného léku.
• Subjekty s poruchou funkce ledvin definovanou jako spolupráce na epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) Kreatinin > 1,6 miligramu/decilitr (mg/dl) s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) odpovídající věku <= 60 (mililitr/minutu [ml/min] /1,73 metr čtvereční [m^2]) odhadnutý pomocí rovnice CKD-EPI.
• Pozitivní antinukleární protilátka (ANA) nebo zvýšený C-reaktivní protein (CRP) mimo normální referenční rozmezí.
• Periferní kapilární saturace kyslíkem (SpO2) < 95 % na vzduchu v místnosti.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. Protože potenciál a rozsah imunosuprese touto sloučeninou není znám, měli by být vyloučeni také jedinci s přítomností jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb).
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pozitivní test na tuberkulózu.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během 56denního období.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.

Část B Specifická kritéria vyloučení:

• Celkový cholesterol >=300 mg/dl nebo triglyceridy >=250 mg/dl. - Subjekty, které podle úsudku vyšetřovatele/určené osoby představují významné riziko sebevraždy. Důkazy o vážném riziku sebevraždy mohou zahrnovat jakoukoli historii sebevražedného chování a/nebo jakýkoli důkaz sebevražedných myšlenek na jakýchkoliv dotaznících (např. typ 4 nebo 5 na stupnici Columbia Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS] za posledních 5 let).
• Pouze pro kohortu 5 (nebo jinou kohortu, kde má být proveden Entero test) - anamnéza operace žlučníku nebo odstranění žlučníku nebo anamnéza akutního chorobného stavu (např. cholelitiáza) během 14 dnů od podání studijního léku.