Onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van Daclatasvir/Sofosbuvir/Ribavirin gedurende 16 versus 24 weken voor HCV Genotype 3 Cirrotica

Inclusiecriteria:

1. Er moet een ondertekende, schriftelijke, geïnformeerde toestemming van de proefpersoon beschikbaar zijn voordat studiespecifieke procedures worden uitgevoerd;
2. Man of vrouw 18-75 jaar;

3. Al het volgende ten minste 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek:

   • Gedocumenteerde HCV-infectie op basis van een voorgeschiedenis van een positieve serum-anti-HCV-antilichaamtest en/of detecteerbare niveaus van HCV-RNA >= 10.000 IE/ml, en
   • Gedocumenteerd HCV genotype 3.
4. Proefpersonen met bewijs van cirrose gedefinieerd door ofwel een leverbiopsie <= 3 jaar na screening die een Metavir Fibrosis Score van F4 (of equivalent) aantoont; OF Fibroscan® <= 1 jaar na screening > 12,5 kPa. Als een proefpersoon door meer dan één testmethode wordt beoordeeld, hebben de resultaten van de leverbiopsie voorrang;

5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten:

   • een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
   • WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) gedurende 7 maanden na voltooiing van de behandeling op te volgen.
   • Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende de volgende periode gedurende 7 maanden na voltooiing van de behandeling.
   • Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van een onverwachte zwangerschap. Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden. Zeer effectieve anticonceptiemethoden hebben een faalpercentage van < 1% per jaar bij consistent en correct gebruik.
6. De proefpersoon stemt in ieder geval in met het gebruik van twee anticonceptiemethoden, waarbij ten minste één methode zeer effectief is, zoals hieronder vermeld:

Zeer effectieve anticonceptiemethoden

• Mannencondooms met zaaddodend middel
• Hormonale anticonceptiemethoden, waaronder gecombineerde orale anticonceptiepillen, vaginale ringen, injecties, implantaten en intra-uteriene apparaten (IUD's) zoals Mirena® door de WOCBP-partner van de mannelijke proefpersoon. Vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, kunnen op hormonen gebaseerde anticonceptiva gebruiken als een van de aanvaardbare anticonceptiemethoden, aangezien zij geen onderzoeksgeneesmiddel zullen krijgen. WOCBP kan geen hormonale anticonceptie gebruiken als een van de twee anticonceptiemethoden omdat er geen gegevens zijn over de werkzaamheid van systemische hormonale anticonceptiva bij vrouwen die SOF gebruiken. Het WOCBP kan echter, indien nodig, hormonale anticonceptiva blijven gebruiken naast 2 andere niet-hormonale anticonceptiemethoden
• Niet-hormonale spiraaltjes, zoals ParaGard®
• Ligatie van de eileiders
• vasectomie
• Volledige onthouding - gedefinieerd als het volledig vermijden van heteroseksuele omgang en is een aanvaardbare vorm van anticonceptie voor alle onderzoeksgeneesmiddelen. Proefpersonen die kiezen voor volledige onthouding hoeven geen tweede anticonceptiemethode te gebruiken, maar vrouwelijke proefpersonen moeten zwangerschapstesten blijven ondergaan. Aanvaardbare alternatieve methoden van zeer effectieve anticonceptie moeten worden besproken in het geval dat de proefpersoon ervoor kiest om af te zien van volledige onthouding.

Minder effectieve anticonceptiemethoden

• Diafragma met zaaddodend middel
• Baarmoederhalskapje met zaaddodend middel
• Vaginale spons
• Mannencondoom zonder zaaddodend middel
• Progestageen alleen pillen
• Vrouwencondoom; Een mannen- en vrouwencondoom mogen niet samen worden gebruikt

Azoöspermische mannen, vrouwen die niet zwanger kunnen worden en WOCBP die zich voortdurend onthouden van heteroseksuele activiteit, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. WOCBP die zich voortdurend onthouden van heteroseksuele activiteit, moeten echter nog steeds een zwangerschapstest ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die niet in staat zijn om voor zichzelf in te stemmen;
2. andere HCV-genotypes dan GT-3-infectie; gemengde genotype-infecties zijn niet toegestaan;
3. Leverhistologie consistent met enige andere gelijktijdig bestaande oorzaak van chronische leverziekte (behalve leververvetting en/of chronisch hepatitis B-virus);
4. Body Mass Index > 40 bij het screeningsbezoek;

5. Een van de volgende binnen een maand na screening:

   • Ongecontroleerde diabetes;
   • Onstabiele of ongecontroleerde schildklieraandoening (proefpersonen die medicatie nodig hebben om hun schildklieraandoening onder controle te houden, komen in aanmerking als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria wordt voldaan).

6. Een van de volgende binnen 6 maanden na het screeningbezoek, een van de volgende:

   • Gedecompenseerde leverziekte, slokdarmvaricesbloeding of een levermassalaesie verdacht voor hepatocellulair carcinoom (HCC);
   • Proefpersonen die zijn behandeld voor HCV-infectie;
   • Geschiedenis van onstabiele of verslechterende cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen;
   • Alcohol en/of drugs.
7. QTcF ≥ 500 ms bij het basisbezoek.

8. Een van de volgende laboratoriumafwijkingen binnen 8 weken na het basisbezoek:

   • Hemoglobine <8 g/dL;
   • Absoluut aantal neutrofielen <0,50 x 103 cellen/μL;
   • Aantal bloedplaatjes <25 x 103 cellen/μL;
   • Totaal bilirubine >=3 mg/dL of >=34 mol/L (met uitzondering van proefpersonen met het syndroom van Gilbert);
   • Albumine <2,5g/dL;
   • Creatinineklaring (CrCl) <= 50 ml/min (zoals geschat door Cockcroft en Gault).
   • Serum ALAT >=10 × ULN;
   • Alfa-foetoproteïne >200ng/mL.
9. Eerdere blootstelling aan NS5A-remmers is verboden, maar andere klassen en pegIFN/RBV zijn acceptabel voor eerder behandelde proefpersonen;
10. Het gebruik van een verboden of beperkte behandeling is ten minste vijf halfwaardetijden of 14 dagen (welke van de twee het langst is) van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (zie rubriek 4.5);
11. Voorgeschiedenis van kanker binnen 1 jaar na het screeningsbezoek met uitzondering van gelokaliseerd basaal- of plaveiselcelcarcinoom;
12. Elke gastro-intestinale aandoening of chirurgische ingreep die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden. (Proefpersonen die een cholecystectomie hebben ondergaan mogen deelnemen aan het onderzoek);
13. Bekende hiv-infectie;
14. Bevestigde, ongecontroleerde hypertensie (elke screening systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg moet worden uitgesloten);
15. Aanwezigheid of geschiedenis van niet-HCV chronische leverziekte, waaronder auto-immuunhepatitis, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, hemochromatose, de ziekte van Wilson, door geneesmiddelen of toxines geïnduceerde leverziekte, aan alcohol gerelateerde leverziekte, primaire galcirrose en scleroserende cholangitis. Proefpersonen met leververvetting en/of chronisch hepatitis B-virus naast HCV kunnen in het onderzoek worden overwogen;
16. Ongecontroleerde toevallenstoornis;
17. Voorgeschiedenis van hemoglobinopathieën (bijv. thalassemie, sikkelcelanemie, sferocytose) of andere oorzaken van hemolytische anemie, waaronder auto-immuunoorzaken;
18. Actieve ziekte bij het screeningsbezoek waarvan bekend is dat deze een significante wijziging in de immunologische functie veroorzaakt, waaronder hematologische maligniteit, sarcoïdose of auto-immuunziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosis, leukemie, lymfoom, auto-immuunziekte van de schildklier, sclerodermie, onstabiele psoriasis en multiple sclerose);
19. Zwangere of zogende vrouwen of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek;
20. Geschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare biochemische structuur als DCV of SOF of RBV;
21. Alle andere criteria of bekende contra-indicaties die de proefpersoon zouden uitsluiten van het ontvangen van SOF of RBV (volgens het lokale label) of DCV;
22. Onvermogen om orale medicatie te verdragen;
23. Proefpersonen die naar de mening van de onderzoeker geen geschikte kandidaten zijn voor inschrijving of die niet zouden voldoen aan de eisen van het onderzoek.