Исследование по оценке безопасности и эффективности даклатасвира/софосбувира/рибавирина в течение 16 недель по сравнению с 24 неделями при циррозе ВГС генотипа 3

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие должно быть получено от субъекта до выполнения каких-либо процедур, связанных с исследованием;
2. Мужчина или женщина 18-75 лет;

3. Все нижеперечисленное не менее чем за 6 месяцев до визита для скрининга:

   • Документально подтвержденная инфекция ВГС, основанная на наличии в анамнезе положительного теста на антитела к ВГС в сыворотке крови и/или обнаруживаемых уровнях РНК ВГС >= 10 000 МЕ/мл, и
   • Задокументированный генотип 3 ВГС.
4. Субъекты с признаками цирроза печени, определенными либо биопсией печени <= 3 лет после скрининга, демонстрирующей шкалу фиброза по Metavir F4 (или эквивалентную); ИЛИ Fibroscan® <= 1 год после скрининга > 12,5 кПа. Если субъект оценивается более чем одним методом тестирования, то приоритет имеют результаты биопсии печени;

5. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны:

   • иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
   • WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение 7 месяцев после завершения лечения.
   • Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение следующего периода в течение 7 месяцев после завершения лечения.
   • Исследователи должны консультировать женщин-женщин и мужчин, ведущих половую жизнь с женщинами-женщинами, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности. Частота неудач высокоэффективных методов контрацепции составляет < 1% в год при постоянном и правильном использовании.
6. Как минимум субъект соглашается на использование двух методов контрацепции, причем по крайней мере один метод является высокоэффективным, как указано ниже:

Высокоэффективные методы контрацепции

• Мужские презервативы со спермицидом
• Гормональные методы контрацепции, включая комбинированные оральные контрацептивы, вагинальное кольцо, инъекции, имплантаты и внутриматочные спирали (ВМС), такие как Мирена®, от партнерши WOCBP мужчины. Женские партнеры мужчин, участвующих в исследовании, могут использовать противозачаточные средства на основе гормонов в качестве одного из приемлемых методов контрацепции, поскольку они не будут получать исследуемый препарат. WOCBP не может использовать гормональную контрацепцию в качестве одного из двух методов контрацепции, поскольку нет данных об эффективности системных гормональных контрацептивов у женщин, принимающих СОФ. Тем не менее, WOCBP может продолжать использовать гормональные контрацептивы, если это необходимо, в дополнение к 2 другим негормональным методам контрацепции.
• Негормональные ВМС, такие как ParaGard®
• перевязка маточных труб
• Вазэктомия
• Полное воздержание - определяется как полное избегание гетеросексуальных контактов и является приемлемой формой контрацепции для всех исследуемых препаратов. Субъектам, выбравшим полное воздержание, не требуется использовать второй метод контрацепции, но субъекты женского пола должны продолжать проходить тесты на беременность. Приемлемые альтернативные методы высокоэффективной контрацепции должны быть обсуждены в случае, если субъект предпочитает отказаться от полного воздержания.

Менее эффективные методы контрацепции

• Диафрагма со спермицидом
• Цервикальный колпачок со спермицидом
• Вагинальная губка
• Мужской презерватив без спермицида
• Таблетки только с прогестином
• женский презерватив; Нельзя использовать мужской и женский презерватив вместе

Мужчины с азооспермией, женщины, не способные к деторождению, и WOCBP, воздерживающиеся от гетеросексуальных отношений на постоянной основе, освобождаются от требований в отношении контрацепции. Тем не менее, WOCBP, которые постоянно воздерживаются от гетеросексуальных отношений, все равно должны пройти тестирование на беременность.

Критерий исключения:

1. Субъекты, не способные дать согласие на себя;
2. Генотипы ВГС, отличные от инфекции GT-3; инфекции смешанного генотипа не допускаются;
3. Гистология печени соответствует любой другой сосуществующей причине хронического заболевания печени (кроме жировой дистрофии печени и/или вируса хронического гепатита В);
4. Индекс массы тела > 40 на скрининговом визите;

5. Любое из следующего в течение одного месяца скрининга:

   • Неконтролируемый диабет;
   • Нестабильное или неконтролируемое заболевание щитовидной железы (субъекты, нуждающиеся в лекарствах для контроля заболевания щитовидной железы, имеют право на участие, если соблюдены все другие критерии включения/исключения).

6. Любое из следующего в течение 6 месяцев после визита для скрининга, любое из следующего:

   • Декомпенсированное заболевание печени, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или объемное образование в печени с подозрением на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК);
   • Субъекты, которые лечились от инфекции HCV;
   • История нестабильных или ухудшающихся сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний;
   • Алкоголь и/или наркотики.
7. QTcF ≥ 500 мс при исходном визите.

8. Любая из следующих лабораторных аномалий в течение 8 недель после исходного визита:

   • Гемоглобин <8 г/дл;
   • Абсолютное количество нейтрофилов <0,50 x 103 клеток/мкл;
   • Количество тромбоцитов <25 x 103 клеток/мкл;
   • Общий билирубин >=3 мг/дл или >=34 моль/л (за исключением пациентов с синдромом Жильбера);
   • Альбумин <2,5 г/дл;
   • Клиренс креатинина (CrCl) <=50 мл/мин (по оценке Кокрофта и Голта).
   • АЛТ в сыворотке >=10 × ВГН;
   • Альфа-фетопротеин > 200 нг/мл.
9. Предварительное воздействие ингибиторов NS5A запрещено, но другие классы и pegIFN/RBV приемлемы для субъектов, ранее получавших лечение;
10. Использование любого запрещенного или ограниченного лечения составляет не менее пяти периодов полувыведения или 14 дней (в зависимости от того, что дольше) первой дозы исследуемого препарата (см. раздел 4.5);
11. Рак в анамнезе в течение 1 года после визита для скрининга, за исключением локализованной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы;
12. Любое желудочно-кишечное заболевание или хирургическое вмешательство, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата. (Субъектам, перенесшим холецистэктомию, разрешается участвовать в исследовании);
13. известная ВИЧ-инфекция;
14. Подтвержденная неконтролируемая артериальная гипертензия (следует исключить любой скрининг систолического артериального давления ≥ 160 мм рт. ст. или диастолического артериального давления ≥ 100 мм рт. ст.);
15. Наличие или наличие в анамнезе хронического заболевания печени, не связанного с ВГС, включая аутоиммунный гепатит, дефицит альфа-1-антитрипсина, гемохроматоз, болезнь Вильсона, заболевание печени, вызванное лекарствами или токсинами, заболевание печени, связанное с алкоголем, первичный билиарный цирроз и склерозирующий холангит. Субъекты с ожирением печени и/или хроническим вирусом гепатита В в дополнение к ВГС могут быть включены в исследование;
16. Неконтролируемые судорожные припадки;
17. Гемоглобинопатии в анамнезе (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия, сфероцитоз) или другие причины гемолитической анемии, включая аутоиммунные причины;
18. Активное заболевание на скрининговом визите, вызывающее значительное изменение иммунной функции, включая гематологические злокачественные новообразования, саркоидоз или аутоиммунное заболевание (например, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, лейкемию, лимфому, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, склеродермию, нестабильный псориаз и рассеянный склероз);
19. Беременные или кормящие женщины или женщины, которые планируют забеременеть во время исследования;
20. История гиперчувствительности к препаратам с аналогичной биохимической структурой DCV или SOF или RBV;
21. Любые другие критерии или известные противопоказания, которые исключают получение субъектом SOF или RBV (согласно местной инструкции) или DCV;
22. Непереносимость пероральных препаратов;
23. Субъекты, которые, по мнению исследователя, не являются подходящими кандидатами для зачисления или не соответствуют требованиям исследования.