Estudio para evaluar la seguridad y eficacia de daclatasvir/sofosbuvir/ribavirina durante 16 frente a 24 semanas para cirróticos del genotipo 3 del VHC

Criterios de inclusión:

1. El consentimiento informado, firmado y por escrito debe estar disponible del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio;
2. Hombre o mujer de 18 a 75 años de edad;

3. Todos los siguientes al menos 6 meses antes de la visita de selección:

   • Infección por VHC documentada basada en antecedentes de una prueba de anticuerpos anti-VHC en suero positiva y/o niveles detectables de ARN del VHC >= 10,000 UI/mL, y
   • Genotipo 3 del VHC documentado.
4. Sujetos con evidencia de cirrosis definida ya sea por una biopsia de hígado <= 3 años desde la selección que demuestre una Metavir Fibrosis Score de F4 (o equivalente); O Fibroscan® <= 1 año desde la selección > 12,5 kPa. Si un sujeto es evaluado por más de un método de prueba, entonces los resultados de la biopsia hepática tienen prioridad;

5. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben:

   • tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
   • WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos durante los 7 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
   • Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante los siguientes 7 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
   • Los investigadores asesorarán a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado. Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de falla de <1% por año cuando se usan de manera constante y correcta.
6. Como mínimo, el sujeto está de acuerdo con el uso de dos métodos anticonceptivos, con al menos un método altamente efectivo como se indica a continuación:

Métodos anticonceptivos altamente efectivos

• Condones masculinos con espermicida
• Métodos anticonceptivos hormonales que incluyen píldoras anticonceptivas orales combinadas, anillo vaginal, inyectables, implantes y dispositivos intrauterinos (DIU) como Mirena® por parte de la pareja WOCBP del sujeto masculino. Las parejas femeninas de los sujetos masculinos que participan en el estudio pueden usar anticonceptivos a base de hormonas como uno de los métodos anticonceptivos aceptables, ya que no recibirán el fármaco del estudio. WOCBP no puede utilizar la anticoncepción hormonal como uno de los dos métodos anticonceptivos porque no hay datos sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales sistémicos en mujeres que toman SOF. Sin embargo, WOCBP puede continuar usando anticonceptivos hormonales, si es necesario, además de otros 2 métodos anticonceptivos no hormonales.
• DIU no hormonales, como ParaGard®
• Ligadura de trompas
• Vasectomía
• Abstinencia completa: se define como la evitación completa de las relaciones heterosexuales y es una forma aceptable de anticoncepción para todos los medicamentos del estudio. Los sujetos que eligen la abstinencia total no están obligados a utilizar un segundo método anticonceptivo, pero las mujeres deben seguir realizándose pruebas de embarazo. Deben analizarse métodos alternativos aceptables de anticoncepción altamente eficaz en caso de que el sujeto decida renunciar a la abstinencia total.

Métodos anticonceptivos menos efectivos

• Diafragma con espermicida
• capuchón cervical con espermicida
• esponja vaginal
• Condón masculino sin espermicida
• Píldoras de progestágeno solo
• Condón femenino; Un condón masculino y femenino no deben usarse juntos.

Los hombres azoospérmicos, las mujeres que no están en edad fértil y las WOCBP que se abstienen de la actividad heterosexual de forma continua, están exentos de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, las WOCBP que se abstienen de la actividad heterosexual de manera continua deben someterse a pruebas de embarazo.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que carezcan de capacidad para consentir por sí mismos;
2. Genotipos del VHC distintos de la infección por GT-3; no se permiten infecciones de genotipo mixto;
3. Histología hepática compatible con cualquier otra causa coexistente de enfermedad hepática crónica (aparte de hígado graso y/o virus de la hepatitis B crónica);
4. Índice de Masa Corporal > 40 en la visita de Selección;

5. Cualquiera de los siguientes dentro de un mes de la selección:

   • diabetes no controlada;
   • Enfermedad tiroidea inestable o no controlada (los sujetos que requieren medicación para controlar su enfermedad tiroidea son elegibles si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión).

6. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses de la visita de selección, cualquiera de los siguientes:

   • Enfermedad hepática descompensada, hemorragia por várices esofágicas o una lesión de masa hepática sospechosa de carcinoma hepatocelular (HCC);
   • Sujetos que han sido tratados por infección por VHC;
   • Antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular inestable o en deterioro;
   • Alcohol y/o droga.
7. QTcF ≥ 500 ms en la visita inicial.

8. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio dentro de las 8 semanas posteriores a la visita inicial:

   • Hemoglobina <8 g/dL;
   • Recuento absoluto de neutrófilos <0,50 x 103 células/μL;
   • Recuento de plaquetas <25 x 103 células/μL;
   • Bilirrubina total >=3 mg/dL o >=34 mol/L (con la excepción de sujetos con síndrome de Gilbert);
   • Albúmina <2,5 g/dL;
   • Depuración de creatinina (CrCl) <=50 ml/min (según lo estimado por Cockcroft y Gault).
   • ALT sérica >=10 × LSN;
   • Alfafetoproteína > 200 ng/mL.
9. Está prohibida la exposición previa a inhibidores de NS5A, pero otras clases y pegIFN/RBV son aceptables para sujetos con tratamiento previo;
10. El uso de cualquier tratamiento prohibido o restringido es de al menos cinco vidas medias o 14 días (lo que sea más largo) de la primera dosis del fármaco del estudio (consulte la sección 4.5);
11. Antecedentes de cáncer en el año anterior a la visita de selección, con la excepción de carcinoma basocelular o de células escamosas localizado;
12. Cualquier enfermedad gastrointestinal o procedimiento quirúrgico que pueda afectar la absorción del fármaco del estudio. (Los sujetos que se han sometido a una colecistectomía pueden participar en el estudio);
13. Infección por VIH conocida;
14. Hipertensión no controlada confirmada (se debe excluir cualquier presión arterial sistólica de detección ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
15. Presencia o antecedentes de enfermedad hepática crónica no relacionada con el VHC, que incluye hepatitis autoinmune, deficiencia de alfa-1-antitripsina, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, enfermedad hepática inducida por fármacos o toxinas, enfermedad hepática relacionada con el alcohol, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante. Los sujetos con hígado graso y/o virus de la hepatitis B crónica además del VHC pueden ser considerados en el estudio;
16. Trastorno de convulsiones no controladas;
17. Antecedentes de hemoglobinopatías (p. ej., talasemia, anemia de células falciformes, esferocitosis) u otra causa de anemia hemolítica, incluidas las causas autoinmunes;
18. Enfermedad activa en la visita de selección que se sabe que causa una alteración significativa en la función inmunológica que incluye cáncer hematológico, sarcoidosis o trastorno autoinmune (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, leucemia, linfoma, enfermedad tiroidea autoinmune, esclerodermia, psoriasis inestable y esclerosis múltiple);
19. Mujeres embarazadas o lactantes o mujeres que planean quedar embarazadas durante el estudio;
20. Antecedentes de hipersensibilidad a fármacos con una estructura bioquímica similar a DCV o SOF o RBV;
21. Cualquier otro criterio o contraindicación conocida que excluiría al sujeto de recibir SOF o RBV (según la etiqueta local) o DCV;
22. Incapacidad para tolerar la medicación oral;
23. Sujetos que, en opinión del Investigador, no sean candidatos adecuados para la inscripción o que no cumplan con los requisitos del estudio.