Studie for å evaluere sikkerheten og effekten av Daclatasvir/Sofosbuvir/Ribavirin i 16 versus 24 uker for HCV Genotype 3 Cirrhotics

Inklusjonskriterier:

1. Signert, skriftlig, informert samtykke må være tilgjengelig fra forsøkspersonen før noen studiespesifikke prosedyrer utføres;
2. mann eller kvinne 18-75 år;

3. Alt av følgende minst 6 måneder før screeningbesøket:

   • Dokumentert HCV-infeksjon basert på historie med en positiv serum anti-HCV antistofftest og/eller påvisbare nivåer av HCV RNA >= 10 000 IE/ml, og
   • Dokumentert HCV genotype 3.
4. Personer med tegn på skrumplever definert ved enten en leverbiopsi <= 3 år fra screening som viser en Metavir Fibrose-score på F4 (eller tilsvarende); ELLER Fibroscan® <= 1 år fra screening > 12,5 kPa. Hvis et forsøksperson blir evaluert med mer enn én testmetode, har leverbiopsiresultatene forrang;

5. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må:

   • ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før start av studiemedikamentet.
   • WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) i 7 måneder etter avsluttet behandling.
   • Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for følgende varighet i 7 måneder etter fullført behandling.
   • Etterforskere skal gi råd til WOCBP og mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med WOCBP om viktigheten av graviditetsforebygging og implikasjonene av en uventet graviditet. Svært effektive prevensjonsmetoder har en feilrate på < 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig.
6. Som minimum samtykker forsøkspersonen til bruk av to prevensjonsmetoder, med minst én metode som er svært effektiv som listet nedenfor:

Svært effektive prevensjonsmetoder

• Mannlige kondomer med sæddrepende middel
• Hormonelle prevensjonsmetoder inkludert kombinerte p-piller, vaginalring, injiserbare injeksjoner, implantater og intrauterine enheter (IUDs) som Mirena® av mannlige forsøkspersoners WOCBP-partner. Kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner som deltar i studien kan bruke hormonbaserte prevensjonsmidler som en av de akseptable prevensjonsmetodene siden de ikke vil motta studiemedisin. WOCBP kan ikke bruke hormonell prevensjon som en av de to prevensjonsmetodene fordi det ikke finnes data om effektiviteten av systemiske hormonelle prevensjonsmidler hos kvinner som tar SOF. Imidlertid kan WOCBP fortsette å bruke hormonelle prevensjonsmidler, om nødvendig, i tillegg til 2 andre ikke-hormonelle prevensjonsmetoder
• Ikke-hormonelle spiraler, som ParaGard®
• Tubal Ligation
• Vasektomi
• Fullstendig avholdenhet – definert som fullstendig unngåelse av heteroseksuelt samleie og er en akseptabel form for prevensjon for alle studiemedikamenter. Personer som velger fullstendig avholdenhet er ikke pålagt å bruke en annen prevensjonsmetode, men kvinnelige forsøkspersoner må fortsette å ha graviditetstester. Akseptable alternative metoder for svært effektiv prevensjon må diskuteres i tilfelle forsøkspersonen velger å gi avkall på fullstendig avholdenhet.

Mindre effektive prevensjonsmetoder

• Diafragma med spermicid
• Livmorhalshette med sæddrepende middel
• Vaginal svamp
• Mannskondom uten sæddrepende middel
• P-piller med kun gestagen
• Kondom for kvinner; Kondom for menn og kvinner må ikke brukes sammen

Azoospermiske menn, kvinner som ikke er i fertil alder og WOCBP som avstår fra heteroseksuell aktivitet på kontinuerlig basis, er unntatt fra prevensjonskrav. Imidlertid må WOCBP som avstår fra heteroseksuell aktivitet på kontinuerlig basis fortsatt gjennomgå graviditetstesting.

Ekskluderingskriterier:

1. Subjekter som mangler evne til å samtykke selv;
2. HCV Genotyper andre enn GT-3-infeksjon; blandede genotypeinfeksjoner er ikke tillatt;
3. Leverhistologi forenlig med andre samtidige årsaker til kronisk leversykdom (bortsett fra fettlever og/eller kronisk hepatitt B-virus);
4. Kroppsmasseindeks > 40 ved screeningbesøket;

5. Enhver av følgende innen en måned etter screening:

   • Ukontrollert diabetes;
   • Ustabil eller ukontrollert skjoldbruskkjertelsykdom (personer som trenger medisiner for å kontrollere skjoldbruskkjertelsykdommen er kvalifisert dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt).

6. Enhver av følgende innen 6 måneder etter screeningbesøk, noe av følgende:

   • Dekompensert leversykdom, esophageal variceal blødning eller en levermasselesjon som er mistenkelig for hepatocellulært karsinom (HCC);
   • Personer som har blitt behandlet for HCV-infeksjon;
   • Anamnese med ustabil eller forverret kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom;
   • Alkohol og/eller narkotika.
7. QTcF ≥ 500 ms ved baseline-besøket.

8. Enhver av følgende laboratorieavvik innen 8 uker etter baseline-besøket:

   • Hemoglobin <8 g/dL;
   • Absolutt nøytrofiltall <0,50 x 103 celler/μL;
   • Blodplateantall <25 x 103 celler/μL;
   • Total bilirubin >=3 mg/dL eller >=34 mol/L (med unntak av personer med Gilberts syndrom);
   • Albumin <2,5 g/dL;
   • Kreatininclearance (CrCl) <=50 ml/min (som estimert av Cockcroft og Gault).
   • Serum ALT >=10 × ULN;
   • Alfa-fetoprotein >200 ng/ml.
9. Tidligere eksponering for NS5A-hemmere er forbudt, men andre klasser og pegIFN/RBV er akseptable for behandlingserfarne personer;
10. Bruk av enhver forbudt eller begrenset behandling er minst fem halveringstider eller 14 dager (det som er lengst) av den første dosen av studiemedikamentet (se pkt. 4.5);
11. Anamnese med kreft innen 1 år etter screeningbesøket med unntak av lokalisert basal- eller plateepitelkarsinom;
12. Enhver gastrointestinal sykdom eller kirurgisk prosedyre som kan påvirke absorpsjonen av studiemedikamentet. (Forsøkspersoner som har gjennomgått kolecystektomi har tillatelse til å delta i studien);
13. Kjent HIV-infeksjon;
14. Bekreftet, ukontrollert hypertensjon (enhver screening av systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg bør utelukkes);
15. Tilstedeværelse eller historie av ikke-HCV kronisk leversykdom, inkludert autoimmun hepatitt, alfa-1-antitrypsin-mangel, hemokromatose, Wilsons sykdom, medikament- eller toksinindusert leversykdom, alkoholrelatert leversykdom, primær biliær cirrhose og skleroserende kolangitt. Personer med fettlever og/eller kronisk hepatitt B-virus i tillegg til HCV kan vurderes i studien;
16. Ukontrollerte anfallsforstyrrelser;
17. Anamnese med hemoglobinopatier, (f.eks. talassemi, sigdcelleanemi, sfærocytose) eller annen årsak til hemolytisk anemi, inkludert autoimmune årsaker;
18. Aktiv sykdom ved screeningbesøk kjent for å forårsake betydelig endring i immunologisk funksjon inkludert hematologisk malignitet, sarkoidose eller autoimmun lidelse (f.eks. revmatoid artritt, systemisk lupus erytematose, leukemi, lymfom, autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom, sklerodermi, ustabil psoriasis og multipesoriasis);
19. Gravide eller ammende kvinner eller kvinner som planlegger å bli gravide under studien;
20. Anamnese med overfølsomhet overfor legemidler med lignende biokjemisk struktur som DCV eller SOF eller RBV;
21. Andre kriterier eller kjente kontraindikasjoner som vil utelukke forsøkspersonen fra å motta SOF eller RBV (i henhold til den lokale etiketten) eller DCV;
22. manglende evne til å tolerere oral medisinering;
23. Forsøkspersoner som etter etterforskerens mening ikke er egnede kandidater for påmelding eller som ikke vil oppfylle kravene til studiet.