Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności daklataswiru/sofosbuwiru/rybawiryny przez 16 tygodni w porównaniu z 24 tygodniami w przypadku marskości wątroby genotypu 3 HCV

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana, pisemna, świadoma zgoda uczestnika musi być dostępna przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem;
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku 18-75 lat;

3. Wszystkie z poniższych co najmniej 6 miesięcy przed wizytą przesiewową:

   • Udokumentowane zakażenie HCV na podstawie dodatniego wyniku testu na obecność przeciwciał anty-HCV w surowicy i/lub wykrywalnego poziomu RNA HCV >= 10 000 IU/ml oraz
   • Udokumentowany genotyp HCV 3.
4. Osoby z objawami marskości wątroby stwierdzonymi na podstawie biopsji wątroby <= 3 lata od badania przesiewowego, wykazujące w skali Metavir Fibrosis Score F4 (lub równoważne); LUB Fibroscan® <= 1 rok od badania przesiewowego > 12,5 kPa. Jeśli pacjent jest oceniany za pomocą więcej niż jednej metody badawczej, pierwszeństwo mają wyniki biopsji wątroby;

5. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą:

   • mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
   • WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.
   • Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez następujący okres przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.
   • Badacze powinni doradzać WOCBP i aktywnym seksualnie mężczyznom za pomocą WOCBP na temat znaczenia zapobiegania ciąży i implikacji nieoczekiwanej ciąży. Badacze powinni doradzać WOCBP i aktywnym seksualnie mężczyznom za pomocą WOCBP w zakresie stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji mają wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo.
6. Uczestnik zgadza się co najmniej na stosowanie dwóch metod antykoncepcji, z których co najmniej jedna jest wysoce skuteczna, jak podano poniżej:

Wysoce skuteczne metody antykoncepcji

• Męskie prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym
• Hormonalne metody antykoncepcji, w tym złożone doustne pigułki antykoncepcyjne, krążek dopochwowy, wstrzyknięcia, implanty i wkładki wewnątrzmaciczne (IUD), takie jak Mirena® przez partnera WOCBP mężczyzny. Partnerki mężczyzn biorących udział w badaniu mogą stosować hormonalne środki antykoncepcyjne jako jedną z dopuszczalnych metod antykoncepcji, ponieważ nie będą otrzymywać badanego leku. WOCBP nie może stosować antykoncepcji hormonalnej jako jednej z dwóch metod antykoncepcji, ponieważ nie ma danych dotyczących skuteczności ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych u kobiet stosujących SOF. Jednak WOCBP może nadal stosować hormonalne środki antykoncepcyjne, jeśli to konieczne, oprócz 2 innych niehormonalnych metod antykoncepcji
• Niehormonalne wkładki wewnątrzmaciczne, takie jak ParaGard®
• Podwiązanie jajowodów
• Wazektomia
• Całkowita abstynencja — zdefiniowana jako całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych i jest akceptowalną formą antykoncepcji dla wszystkich badanych leków. Osoby, które zdecydują się na całkowitą abstynencję, nie muszą stosować drugiej metody antykoncepcji, ale kobiety muszą nadal wykonywać testy ciążowe. Akceptowalne alternatywne metody wysoce skutecznej antykoncepcji muszą zostać omówione w przypadku, gdy pacjentka zdecyduje się zrezygnować z całkowitej abstynencji.

Mniej skuteczne metody antykoncepcji

• Membrana ze środkiem plemnikobójczym
• Kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
• Gąbka dopochwowa
• Męska prezerwatywa bez środka plemnikobójczego
• Tabletki zawierające tylko progestagen
• Żeńska prezerwatywa; Nie wolno używać razem prezerwatyw dla mężczyzn i kobiet

Z obowiązku stosowania antykoncepcji zwolnieni są mężczyźni z azoospermią, kobiety niebędące w wieku rozrodczym oraz WOCBP, które w sposób ciągły powstrzymują się od aktywności heteroseksualnej. Jednak WOCBP, które w sposób ciągły powstrzymują się od aktywności heteroseksualnej, nadal muszą poddawać się testom ciążowym.

Kryteria wyłączenia:

1. Osoby, które nie mają zdolności do samodzielnego wyrażenia zgody;
2. Genotypy HCV inne niż infekcja GT-3; infekcje o mieszanych genotypach są niedozwolone;
3. Histologia wątroby zgodna z jakąkolwiek inną współistniejącą przyczyną przewlekłej choroby wątroby (poza stłuszczeniem wątroby i/lub wirusem przewlekłego zapalenia wątroby typu B);
4. Wskaźnik masy ciała > 40 podczas wizyty przesiewowej;

5. Którekolwiek z poniższych w ciągu jednego miesiąca od badania przesiewowego:

   • Niekontrolowana cukrzyca;
   • Niestabilna lub niekontrolowana choroba tarczycy (pacjenci wymagający leczenia w celu kontrolowania choroby tarczycy kwalifikują się, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia).

6. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy od wizyty przesiewowej, którekolwiek z poniższych:

   • niewyrównana choroba wątroby, krwawienie z żylaków przełyku lub zmiana masy wątroby podejrzana o raka wątrobowokomórkowego (HCC);
   • Osoby, które były leczone z powodu zakażenia HCV;
   • Historia niestabilnej lub pogarszającej się choroby sercowo-naczyniowej lub mózgowo-naczyniowej;
   • Alkohol i/lub narkotyki.
7. QTcF ≥ 500 ms podczas wizyty wyjściowej.

8. Jakiekolwiek z poniższych nieprawidłowości laboratoryjnych w ciągu 8 tygodni od wizyty wyjściowej:

   • Hemoglobina <8 g/dl;
   • Bezwzględna liczba neutrofili <0,50 x 103 komórek/μl;
   • liczba płytek krwi <25 x 103 komórek/μl;
   • bilirubina całkowita >=3 mg/dl lub >=34 mol/l (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta);
   • albumina <2,5 g/dl;
   • Klirens kreatyniny (CrCl) <=50 ml/min (oszacowany przez Cockcrofta i Gaulta).
   • AlAT w surowicy >=10 × GGN;
   • Alfa-fetoproteina >200ng/ml.
9. Zakazana jest wcześniejsza ekspozycja na inhibitory NS5A, ale inne klasy i pegIFN/RBV są dopuszczalne u osób wcześniej leczonych;
10. Stosowanie jakiejkolwiek zabronionej lub ograniczonej terapii trwa co najmniej pięć okresów półtrwania lub 14 dni (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) pierwszej dawki badanego leku (patrz sekcja 4.5);
11. Historia choroby nowotworowej w ciągu 1 roku od wizyty przesiewowej z wyjątkiem zlokalizowanego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego;
12. Jakakolwiek choroba żołądkowo-jelitowa lub zabieg chirurgiczny, który może mieć wpływ na wchłanianie badanego leku. (Osoby, które przeszły cholecystektomię, mogą wejść do badania);
13. Znana infekcja wirusem HIV;
14. Potwierdzone, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (należy wykluczyć jakiekolwiek przesiewowe ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg);
15. Obecność lub historia przewlekłej choroby wątroby innej niż HCV, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby, niedobór alfa-1-antytrypsyny, hemochromatoza, choroba Wilsona, choroba wątroby wywołana lekami lub toksynami, choroba wątroby związana z alkoholem, pierwotna żółciowa marskość wątroby i stwardniające zapalenie dróg żółciowych. Pacjenci ze stłuszczoną wątrobą i/lub przewlekłym wirusem zapalenia wątroby typu B oprócz HCV mogą być brani pod uwagę w badaniu;
16. niekontrolowane napady padaczkowe;
17. Historia hemoglobinopatii (np. Talasemia, anemia sierpowata, sferocytoza) lub inna przyczyna niedokrwistości hemolitycznej, w tym przyczyny autoimmunologiczne;
18. Czynna choroba podczas wizyty przesiewowej, o której wiadomo, że powoduje istotne zmiany funkcji immunologicznych, w tym nowotwór hematologiczny, sarkoidozę lub zaburzenie autoimmunologiczne (np. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, białaczka, chłoniak, autoimmunologiczna choroba tarczycy, twardzina skóry, niestabilna łuszczyca i stwardnienie rozsiane);
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety, które planują zajść w ciążę podczas badania;
20. Historia nadwrażliwości na leki o podobnej budowie biochemicznej do DCV lub SOF lub RBV;
21. Wszelkie inne kryteria lub znane przeciwwskazania, które wykluczałyby podmiot z otrzymywania SOF lub RBV (zgodnie z lokalną etykietą) lub DCV;
22. Niezdolność do tolerowania leków doustnych;
23. Pacjenci, którzy w opinii Badacza nie są odpowiednimi kandydatami do włączenia lub którzy nie spełniliby wymagań badania.