Étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du daclatasvir/sofosbuvir/ribavirine pendant 16 semaines versus 24 semaines pour les cirrhotiques du VHC de génotype 3

Critère d'intégration:

1. Un consentement écrit, signé et éclairé doit être disponible auprès du sujet avant que toute procédure spécifique à l'étude ne soit effectuée ;
2. Homme ou femme de 18 à 75 ans ;

3. Tous les éléments suivants au moins 6 mois avant la visite de dépistage :

   • Infection par le VHC documentée sur la base d'antécédents de test sérique d'anticorps anti-VHC positif et/ou de taux détectables d'ARN du VHC >= 10 000 UI/mL, et
   • Génotype 3 du VHC documenté.
4. Sujets présentant des signes de cirrhose définis soit par une biopsie hépatique <= 3 ans après le dépistage démontrant un score de fibrose Metavir de F4 (ou équivalent); OU Fibroscan® <= 1 an à partir du dépistage > 12,5 kPa. Si un sujet est évalué par plus d'une méthode de test, les résultats de la biopsie du foie prévalent ;

5. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent :

   • avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
   • WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant 7 mois après la fin du traitement.
   • Les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la (les) méthode(s) de contraception pendant la durée suivante pendant 7 mois après la fin du traitement.
   • Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les sujets masculins sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces. Les méthodes de contraception hautement efficaces ont un taux d'échec de < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement.
6. Au minimum, le sujet accepte l'utilisation de deux méthodes de contraception, au moins une méthode étant très efficace, comme indiqué ci-dessous :

Méthodes de contraception hautement efficaces

• Préservatifs masculins avec spermicide
• Méthodes hormonales de contraception, y compris les pilules contraceptives orales combinées, l'anneau vaginal, les injectables, les implants et les dispositifs intra-utérins (DIU) tels que Mirena® par le partenaire WOCBP du sujet masculin. Les partenaires féminines des sujets masculins participant à l'étude peuvent utiliser des contraceptifs hormonaux comme l'une des méthodes de contraception acceptables car elles ne recevront pas le médicament à l'étude. WOCBP ne peut pas utiliser la contraception hormonale comme l'une des deux méthodes de contraception car il n'y a pas de données sur l'efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques chez les femmes prenant SOF. Cependant, WOCBP peut continuer à utiliser des contraceptifs hormonaux, si nécessaire, en plus de 2 autres méthodes de contraception non hormonales
• DIU non hormonaux, tels que ParaGard®
• Ligature des trompes
• Vasectomie
• Abstinence complète - définie comme l'évitement complet des rapports hétérosexuels et constitue une forme de contraception acceptable pour tous les médicaments à l'étude. Les sujets qui choisissent l'abstinence complète ne sont pas tenus d'utiliser une deuxième méthode de contraception, mais les sujets féminins doivent continuer à subir des tests de grossesse. Des méthodes alternatives acceptables de contraception hautement efficace doivent être discutées dans le cas où le sujet choisit de renoncer à une abstinence complète.

Méthodes de contraception moins efficaces

• Diaphragme avec spermicide
• Cape cervicale avec spermicide
• Éponge vaginale
• Préservatif masculin sans spermicide
• Pilules progestatives
• Préservatif féminin; Un préservatif masculin et féminin ne doit pas être utilisé ensemble

Les hommes azoospermiques, les femmes qui ne sont pas en âge de procréer et les WOCBP qui s'abstiennent de toute activité hétérosexuelle de manière continue sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, les WOCBP qui s'abstiennent de toute activité hétérosexuelle de manière continue doivent toujours subir un test de grossesse.

Critère d'exclusion:

1. Les sujets qui n'ont pas la capacité de consentir pour eux-mêmes ;
2. génotypes du VHC autres que l'infection par le GT-3 ; les infections à génotypes mixtes ne sont pas autorisées ;
3. Histologie hépatique compatible avec toute autre cause coexistante de maladie hépatique chronique (à l'exception de la stéatose hépatique et/ou du virus de l'hépatite B chronique) ;
4. Indice de masse corporelle > 40 lors de la visite de sélection ;

5. L'un des éléments suivants dans le mois suivant le dépistage :

   • Diabète non contrôlé;
   • Maladie thyroïdienne instable ou non contrôlée (les sujets nécessitant des médicaments pour contrôler leur maladie thyroïdienne sont éligibles si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis).

6. L'un des éléments suivants dans les 6 mois suivant la visite de dépistage, l'un des éléments suivants :

   • Maladie hépatique décompensée, hémorragie variqueuse oesophagienne ou lésion de masse hépatique suspecte de carcinome hépatocellulaire (CHC) ;
   • Sujets qui ont été traités pour une infection par le VHC ;
   • Antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire instable ou en détérioration ;
   • Alcool et/ou drogue.
7. QTcF ≥ 500 ms lors de la visite de référence.

8. L'une des anomalies de laboratoire suivantes dans les 8 semaines suivant la visite de référence :

   • Hémoglobine <8 g/dL ;
   • Nombre absolu de neutrophiles <0,50 x 103 cellules/μL ;
   • Numération plaquettaire <25 x 103 cellules/μL ;
   • Bilirubine totale >=3 mg/dL ou >=34 mol/L (à l'exception des sujets atteints du syndrome de Gilbert) ;
   • Albumine <2,5 g/dL ;
   • Clairance de la créatinine (ClCr) <= 50 ml/min (selon les estimations de Cockcroft et Gault).
   • ALT sérique >=10 × LSN ;
   • Alpha-foetoprotéine > 200 ng/mL.
9. Une exposition antérieure aux inhibiteurs de la NS5A est interdite, mais les autres classes et le pegIFN/RBV sont acceptables pour les sujets prétraités ;
10. L'utilisation de tout traitement interdit ou restreint est d'au moins cinq demi-vies ou 14 jours (selon la plus longue des deux) de la première dose du médicament à l'étude (voir rubrique 4.5) ;
11. Antécédents de cancer dans l'année suivant la visite de dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde localisé ;
12. Toute maladie gastro-intestinale ou intervention chirurgicale pouvant avoir un impact sur l'absorption du médicament à l'étude. (Les sujets qui ont subi une cholécystectomie sont autorisés à participer à l'étude);
13. Infection à VIH connue ;
14. Hypertension artérielle confirmée non contrôlée (tout dépistage de pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou de pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg doit être exclu) ;
15. Présence ou antécédents de maladie hépatique chronique non liée au VHC, y compris hépatite auto-immune, déficit en alpha-1-antitrypsine, hémochromatose, maladie de Wilson, maladie hépatique induite par des médicaments ou des toxines, maladie hépatique liée à l'alcool, cirrhose biliaire primitive et cholangite sclérosante. Les sujets atteints de stéatose hépatique et/ou de virus de l'hépatite B chronique en plus du VHC peuvent être pris en compte dans l'étude ;
16. Trouble convulsif incontrôlé ;
17. Antécédents d'hémoglobinopathies (par exemple, thalassémie, anémie falciforme, sphérocytose) ou d'une autre cause d'anémie hémolytique, y compris des causes auto-immunes ;
18. Maladie active lors de la visite de dépistage connue pour provoquer une altération significative de la fonction immunologique, y compris une hémopathie maligne, une sarcoïdose ou une maladie auto-immune (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, leucémie, lymphome, maladie thyroïdienne auto-immune, sclérodermie, psoriasis instable et sclérose en plaques) ;
19. Femmes enceintes ou allaitantes ou femmes qui envisagent de devenir enceintes pendant l'étude ;
20. Antécédents d'hypersensibilité aux médicaments ayant une structure biochimique similaire à DCV ou SOF ou RBV ;
21. Tout autre critère ou contre-indication connue qui exclurait le sujet de recevoir SOF ou RBV (selon l'étiquette locale) ou DCV ;
22. Incapacité à tolérer les médicaments oraux ;
23. Sujets qui, de l'avis de l'enquêteur, ne sont pas des candidats appropriés pour l'inscription ou qui ne se conformeraient pas aux exigences de l'étude.