Studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di Daclatasvir/Sofosbuvir/Ribavirin per 16 rispetto a 24 settimane per i cirrotici di genotipo 3 dell'HCV

Criterio di inclusione:

1. Il consenso firmato, scritto e informato deve essere disponibile dal soggetto prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica dello studio;
2. Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni;

3. Tutti i seguenti almeno 6 mesi prima della visita di screening:

   • Infezione da HCV documentata basata sulla storia di un test anticorpale anti-HCV sierico positivo e/o livelli rilevabili di HCV RNA >= 10.000 UI/mL, e
   • Genotipo HCV documentato 3.
4. Soggetti con evidenza di cirrosi definita da una biopsia epatica <= 3 anni dallo screening che dimostri un Metavir Fibrosis Score di F4 (o equivalente); OPPURE Fibroscan® <= 1 anno dallo screening > 12,5 kPa. Se un soggetto viene valutato con più di un metodo di test, i risultati della biopsia epatica hanno la precedenza;

5. Le donne in età fertile (WOCBP) devono:

   • avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
   • Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per 7 mesi dopo il completamento del trattamento.
   • Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la seguente durata per 7 mesi dopo il completamento del trattamento.
   • Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e le implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci. Metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% all'anno se usati in modo coerente e corretto.
6. Come minimo il soggetto acconsente all'uso di due metodi di contraccezione, con almeno un metodo altamente efficace come elencato di seguito:

Metodi di contraccezione altamente efficaci

• Preservativi maschili con spermicida
• Metodi contraccettivi ormonali tra cui pillole contraccettive orali combinate, anello vaginale, iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini (IUD) come Mirena® da parte del partner WOCBP del soggetto di sesso maschile. Le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile che partecipano allo studio possono utilizzare contraccettivi a base di ormoni come uno dei metodi accettabili di contraccezione poiché non riceveranno il farmaco oggetto dello studio. WOCBP non può utilizzare la contraccezione ormonale come uno dei due metodi di contraccezione perché non ci sono dati sull'efficacia dei contraccettivi ormonali sistemici nelle donne che assumono SOF. Tuttavia, WOCBP può continuare a utilizzare contraccettivi ormonali, se necessario, in aggiunta ad altri 2 metodi contraccettivi non ormonali
• IUD non ormonali, come ParaGard®
• Legatura delle tube
• Vasectomia
• Astinenza completa - definita come completa evasione dei rapporti eterosessuali ed è una forma accettabile di contraccezione per tutti i farmaci oggetto dello studio. I soggetti che scelgono l'astinenza completa non sono tenuti a utilizzare un secondo metodo di contraccezione, ma i soggetti di sesso femminile devono continuare a sottoporsi a test di gravidanza. Metodi alternativi accettabili di contraccezione altamente efficace devono essere discussi nel caso in cui il soggetto scelga di rinunciare all'astinenza completa.

Metodi contraccettivi meno efficaci

• Diaframma con spermicida
• Cappuccio cervicale con spermicida
• Spugna vaginale
• Preservativo maschile senza spermicida
• Pillole solo progestiniche
• Preservativo femminile; Un preservativo maschile e femminile non devono essere usati insieme

I maschi azoospermici, le donne che non sono in età fertile e i WOCBP che si astengono dall'attività eterosessuale su base continuativa, sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, i WOCBP che si astengono dall'attività eterosessuale su base continuativa devono comunque sottoporsi a test di gravidanza.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti privi della capacità di prestare il proprio consenso;
2. Genotipi di HCV diversi dall'infezione da GT-3; non sono ammesse infezioni a genotipo misto;
3. Istologia epatica coerente con qualsiasi altra causa coesistente di malattia epatica cronica (a parte il fegato grasso e/o il virus dell'epatite B cronica);
4. Indice di Massa Corporea > 40 alla visita di Screening;

5. Uno dei seguenti entro un mese dallo screening:

   • diabete non controllato;
   • Malattia della tiroide instabile o incontrollata (i soggetti che richiedono farmaci per controllare la loro malattia della tiroide sono idonei se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti).

6. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi dalla visita di screening, uno qualsiasi dei seguenti:

   • Malattia epatica scompensata, sanguinamento da varici esofagee o lesione di una massa epatica sospetta per carcinoma epatocellulare (HCC);
   • Soggetti che sono stati trattati per infezione da HCV;
   • Storia di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari instabili o in peggioramento;
   • Alcol e/o droga.
7. QTcF ≥ 500 ms alla visita basale.

8. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio entro 8 settimane dalla visita di riferimento:

   • Emoglobina <8 g/dL;
   • Conta assoluta dei neutrofili <0,50 x 103 cellule/μL;
   • Conta piastrinica <25 x 103 cellule/μL;
   • Bilirubina totale >=3 mg/dL o >=34 mol/L (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert);
   • Albumina <2,5 g/dL;
   • Clearance della creatinina (CrCl) <=50 ml/min (come stimato da Cockcroft e Gault).
   • ALT sierica >=10 × ULN;
   • Alfa-fetoproteina >200 ng/mL.
9. L'esposizione precedente agli inibitori di NS5A è proibita, ma altre classi e pegIFN/RBV sono accettabili per i soggetti con esperienza di trattamento;
10. L'uso di qualsiasi trattamento proibito o limitato è di almeno cinque emivite o 14 giorni (qualunque sia il più lungo) della prima dose del farmaco in studio (fare riferimento alla sezione 4.5);
11. Storia di cancro entro 1 anno dalla visita di screening ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose localizzato;
12. Qualsiasi malattia gastrointestinale o procedura chirurgica che possa influire sull'assorbimento del farmaco oggetto dello studio. (I soggetti che hanno subito colecistectomia possono entrare nello studio);
13. Infezione da HIV nota;
14. Ipertensione confermata e non controllata (qualsiasi screening della pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o della pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg deve essere escluso);
15. Presenza o anamnesi di malattia epatica cronica non-HCV, inclusa epatite autoimmune, deficit di alfa-1-antitripsina, emocromatosi, malattia di Wilson, malattia epatica indotta da farmaci o tossine, malattia epatica correlata all'alcol, cirrosi biliare primitiva e colangite sclerosante. Possono essere presi in considerazione nello studio soggetti con fegato grasso e/o virus dell'epatite B cronica oltre all'HCV;
16. disturbo convulsivo incontrollato;
17. Anamnesi di emoglobinopatie (ad es. talassemia, anemia falciforme, sferocitosi) o altra causa di anemia emolitica, incluse cause autoimmuni;
18. - Malattia attiva alla visita di screening nota per causare un'alterazione significativa della funzione immunologica tra cui neoplasie ematologiche, sarcoidosi o disturbi autoimmuni (ad es. artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, leucemia, linfoma, malattia autoimmune della tiroide, sclerodermia, psoriasi instabile e sclerosi multipla);
19. Donne in gravidanza o in allattamento o donne che pianificano una gravidanza durante lo studio;
20. Storia di ipersensibilità a farmaci con una struttura biochimica simile a DCV o SOF o RBV;
21. Qualsiasi altro criterio o controindicazione nota che escluderebbe il soggetto dal ricevere SOF o RBV (secondo l'etichetta locale) o DCV;
22. Incapacità di tollerare farmaci per via orale;
23. - Soggetti che, a parere dello sperimentatore, non sono candidati idonei per l'arruolamento o che non rispetterebbero i requisiti dello studio.