Studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti daklatasviru/sofosbuviru/ribavirinu po dobu 16 oproti 24 týdnům pro cirhotiku HCV genotypu 3

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakýchkoli postupů specifických pro studii musí být od subjektu k dispozici podepsaný, písemný informovaný souhlas;
2. Muž nebo žena ve věku 18-75 let;

3. Všechny následující minimálně 6 měsíců před screeningovou návštěvou:

   • Dokumentovaná infekce HCV na základě pozitivního testu na protilátky proti HCV v séru a/nebo detekovatelných hladin HCV RNA >= 10 000 IU/ml a
   • Dokumentovaný genotyp HCV 3.
4. Subjekty s prokázanou cirhózou definovanou buď jaterní biopsií <= 3 roky od screeningu prokazujícího Metavir Fibrosis Score F4 (nebo ekvivalent); NEBO Fibroscan® <= 1 rok od screeningu > 12,5 kPa. Pokud je subjekt hodnocen více než jednou testovací metodou, pak mají přednost výsledky jaterní biopsie;

5. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí:

   • mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) během 24 hodin před zahájením léčby studovaným lékem.
   • WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu 7 měsíců po ukončení léčby.
   • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po následující dobu 7 měsíců po ukončení léčby.
   • Vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence otěhotnění a důsledcích neočekávaného těhotenství. Vyšetřovatelé poradí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinných metod antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání poruchovost < 1 % ročně.
6. Subjekt souhlasí minimálně s použitím dvou metod antikoncepce, přičemž alespoň jedna metoda je vysoce účinná, jak je uvedeno níže:

Vysoce účinné metody antikoncepce

• Mužské kondomy se spermicidem
• Hormonální metody antikoncepce zahrnující kombinované perorální antikoncepční pilulky, vaginální kroužek, injekce, implantáty a nitroděložní tělíska (IUD), jako je Mirena® od partnera WOCBP mužského subjektu. Partnerky mužských subjektů účastnících se studie mohou používat hormonální antikoncepci jako jednu z přijatelných metod antikoncepce, protože nebudou dostávat studovaný lék. WOCBP nemůže používat hormonální antikoncepci jako jednu ze dvou metod antikoncepce, protože neexistují žádné údaje o účinnosti systémové hormonální antikoncepce u žen užívajících SOF. WOCBP však může pokračovat v užívání hormonální antikoncepce, pokud je to nutné, kromě 2 dalších nehormonálních metod antikoncepce
• Nehormonální IUD, jako je ParaGard®
• Podvázání vejcovodů
• Vasektomie
• Úplná abstinence – definována jako úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku a je přijatelnou formou antikoncepce pro všechny studované léky. Subjekty, které se rozhodnou pro úplnou abstinenci, nemusí používat druhou metodu antikoncepce, ale ženy musí nadále podstupovat těhotenské testy. Musí být prodiskutovány přijatelné alternativní metody vysoce účinné antikoncepce v případě, že se subjekt rozhodne vzdát se úplné abstinence.

Méně účinné metody antikoncepce

• Bránice se spermicidem
• Cervikální čepice se spermicidem
• Vaginální houba
• Mužský kondom bez spermicidu
• Pouze progestinové pilulky
• Ženský kondom; Mužský a ženský kondom se nesmí používat společně

Azoospermičtí muži, ženy, které nejsou v plodném věku, a WOCBP, kteří se trvale zdržují heterosexuální aktivity, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci. Avšak WOCBP, kteří se trvale zdržují heterosexuální aktivity, musí přesto podstoupit těhotenský test.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které nemají schopnost souhlasit za sebe;
2. Genotypy HCV jiné než infekce GT-3; infekce smíšeného genotypu nejsou povoleny;
3. Histologie jater konzistentní s jakoukoli jinou koexistující příčinou chronického onemocnění jater (kromě ztučnění jater a/nebo chronické hepatitidy B);
4. Index tělesné hmotnosti > 40 při screeningové návštěvě;

5. Do jednoho měsíce od screeningu:

   • Nekontrolovaný diabetes;
   • Nestabilní nebo nekontrolované onemocnění štítné žlázy (subjekty vyžadující léky ke kontrole onemocnění štítné žlázy jsou způsobilé, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení).

6. Cokoli z následujícího do 6 měsíců od screeningové návštěvy, některý z následujících:

   • Dekompenzované onemocnění jater, krvácení z jícnových varixů nebo hepatická masová léze suspektní pro hepatocelulární karcinom (HCC);
   • Subjekty, které byly léčeny pro infekci HCV;
   • Anamnéza nestabilního nebo zhoršujícího se kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění;
   • Alkohol a/nebo droga.
7. QTcF ≥ 500 ms při vstupní návštěvě.

8. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit během 8 týdnů od výchozí návštěvy:

   • Hemoglobin <8 g/dl;
   • Absolutní počet neutrofilů <0,50 x 103 buněk/μl;
   • Počet krevních destiček <25 x 103 buněk/μl;
   • Celkový bilirubin >=3 mg/dl nebo >=34 mol/l (s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem);
   • albumin <2,5 g/dl;
   • Clearance kreatininu (CrCl) <=50 ml/min (jak odhadli Cockcroft a Gault).
   • ALT v séru >=10 x ULN;
   • Alfa-fetoprotein > 200 ng/ml.
9. Předchozí expozice inhibitorům NS5A je zakázána, ale jiné třídy a pegIFN/RBV jsou přijatelné pro subjekty se zkušenostmi s léčbou;
10. Použití jakékoli zakázané nebo omezené léčby má alespoň pět poločasů nebo 14 dní (podle toho, co je delší) první dávky studovaného léku (viz část 4.5);
11. Karcinom v anamnéze do 1 roku od screeningové návštěvy s výjimkou lokalizovaného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu;
12. Jakékoli gastrointestinální onemocnění nebo chirurgický zákrok, který může ovlivnit absorpci studovaného léku. (Subjektům, kteří podstoupili cholecystektomii, je povolen vstup do studie);
13. Známá infekce HIV;
14. Potvrzená, nekontrolovaná hypertenze (je třeba vyloučit jakýkoli screeningový systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg);
15. Přítomnost nebo anamnéza chronického onemocnění jater jiného než HCV, včetně autoimunitní hepatitidy, deficitu alfa-1-antitrypsinu, hemochromatózy, Wilsonovy choroby, onemocnění jater vyvolaného léky nebo toxiny, onemocnění jater související s alkoholem, primární biliární cirhóza a sklerotizující cholangitida. Ve studii mohou být zvažováni jedinci se ztučněním jater a/nebo chronickou hepatitidou B kromě HCV;
16. porucha nekontrolovaných záchvatů;
17. Hemoglobinopatie v anamnéze (např. talasémie, srpkovitá anémie, sférocytóza) nebo jiné příčiny hemolytické anémie, včetně autoimunitních příčin;
18. Aktivní onemocnění při screeningové návštěvě, o kterém je známo, že způsobuje významnou změnu imunologické funkce, včetně hematologické malignity, sarkoidózy nebo autoimunitní poruchy (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erytematóza, leukémie, lymfom, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, sklerodermie, nestabilní psoriáza a roztroušená skleróza);
19. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět během studie;
20. Anamnéza přecitlivělosti na léky s podobnou biochemickou strukturou jako DCV nebo SOF nebo RBV;
21. Jakákoli další kritéria nebo známá kontraindikace, která by vylučovala subjekt z podávání SOF nebo RBV (podle místního označení) nebo DCV;
22. Neschopnost tolerovat perorální léky;
23. Subjekty, které podle názoru řešitele nejsou vhodnými kandidáty k zápisu nebo které by nesplňovaly požadavky studie.